Главная / Кашель

Активность лимфопролиферативных заболеваний. Лимфопролиферативные заболевания

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения неходжкинских лимфом и гранулематоза. Предложено в 1-й и 8-й дни лечения осуществлять плазмаферез, производить забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводить курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно. Способ позволяет повысить эффективность лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом с различными стадиями распространенности процесса, резистентными формами и рецидивами, а также при наличии сопутствующих заболеваний. Известен способ лечения гематосарком (см. "Химиотерапия опухолевых заболеваний под. ред. Переводчиковой Н.И. М., 2000, с.259), выбранный в качестве аналога путем комбинации противоопухолевых препаратов CHOP, включающий циклофосфан 750 мг/м 2 , адриабластин 50 мг/м 2 , винкристин 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1 день лечения, преднизолон внутрь 60 мг/м 2 с 1-5 дни лечения, курс повторяют каждые 3 недели. К недостаткам известного способа лечения следует отнести выраженные побочные эффекты цитостатиков, требующие существенного снижения стандартных разовых и курсовых доз препаратов, иммунодепрессивное действие, что не позволяет соблюдать запланированные режимы и в итоге отрицательно влияет на эффективность лечения лимфопролиферативных заболеваний. Известен способ лечения местно-распространенного рака молочной железы (Автореф. дис. ... к.м.н. Владимировой Л.Ю. "Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы" Ростов-на-Дону, 2000, с. 10), выбранный нами в качестве прототипа, который заключается в том, что разовую дозу химиопрепаратов смешивают со 100-150 мл химиопрепаратов, инкубируют при 37 o С в течение 1 ч и вводят внутривенно капельно 3 раза в неделю. Такой способ лечения позволил улучшить эффективность лечения больных раком молочной железы, использовать свойства аутоплазмы как модификатора действия химиопрепаратов, однако имел выраженную токсичность, связанную с воздействием на быстропролиферирующие клетки крови и слизистой, и не позволял производить забор аутоплазмы более 100-150 мл. Неизвестно применение аутоплазмохимиотерапии при различных злокачественных заболеваниях, в частности при лечении лимфопролиферативных злокачественных процессов различной степени распространенности, с рецидивами заболеваний. Особые клинические трудности при этом имеют случаи с сопутствующей патологией, что заставляет снижать дозу цитостатиков и отрицательно влияет на эффект химиотерапии. Целью изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных лимфопролиферативными заболеваниями. Поставленная цель достигается тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч, и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь или внутримышечно. Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области лекарственной терапии в онкогематологии. Новизна изобретения заключается в том, что для проведения курса лечения химиотерапии в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, дискретный или непрерывный (аппаратный фильтрационный или центрифужный), производят забор аутоплазмы, которую инкубируют с разовыми дозами химиопрепаратами при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют. Введение химиопрепаратов на аутоплазме приводит к приобретению комплексом химиопрепарат - белок новых свойств, которые обеспечивают его высокую тропность к опухолевым тканям, тем самым обеспечивается высокая эффективность метода. Эксфузия аутоплазмы также обладает иммунокоррегирующими, детоксицирующими и реокоррегирующими свойствами, что дополнительно обеспечивает повышение эффективности лечения за счет неспецифических влияний. Использование собственной среды организма полностью исключает трансфузионные и аллергические реакции. Данный способ повышает терапевтические возможности метода и позволяет проводить лечение больных лимфогранулематозом, неходжкинскими лимфомами, в том числе при рецидивах, резистентных формах. Особая клиническая ценность данного способа - в успешном лечении больных с сопутствующей патологией, так как он позволяет не редуцировать дозы, что положительно влияет на эффект лечения. Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста онколога-химиотерапевта явным образом не следует из уровня современной медицины в данной области лечения лимфопролиферативных заболеваний. Изобретение является не очевидным, новым, не следующим из уровня современной медицины, не известно ни в мировой, ни в отечественной литературе. Изобретение является промышленно примененным, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических заболеваний, НИИ онкологии, онкодиспансерах. Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний выполняется следующим образом. Больному со злокачественной лимфомой 1 раз в неделю проводится плазмаферез любым из способов - дискретный или непрерывный аппаратный центрифужный или фильтрационный, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, химиопрепараты растворяют в 10 мл физ. раствора, вводят во флакон с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 60 мин и реинфузируют внутривенно капельно. Используемая нами комбинация противоопухолевых препаратов рассчитана на 2 недели и вводится в дозах: винкристин 1 мг, доксорубицин 40-50 мг, циклофосфан 600-800 мг внутривенно капельно в 1-й и 8-й дни; преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. До и после плазмафереза проводят контроль показателей эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, ПТИ, общего белка. Наблюдают за общим состоянием больных. Кроме того, проводят контроль общего анализа крови и мочи не менее 2 раз в неделю, ЭКГ до и после курса химиотерапии. В случае проведения плазмафереза дискретным способом производят забор 250-300 мл аутокрови, которую центрифугируют при об - 1500 об/мин в течение 40 мин, полученную надосадочную плазму отделяют и используют для введения химиопрепаратов, а клеточный осадок реинфузируют. При проведении аппаратного плазмафереза использовали монитор ADM/ABM 08, фильтр PlS, стандартные системы магистралей. Сосудистый доступ - путем катетеризации центральных или перифирических вен. Гепаринизация комбинированная после предоперационной гемокоррекции кристаллоидными растворами, осуществляют забор аутоплазмы. Примеры конкретного применения способа лечения лимфопролиферативных заболеваний. Пример 1. Больная Д. , 47 лет, и. б. 10959/е, находилась в РНИОИ на лечении с 26.09.1997 года с диагнозом: Лимфобластная лимфосаркома с поражением околоушных, подчелюстных, шейных лимфоузлов с обеих сторон, медиастинальных, ст. МБ. Диагноз подтвержден морфологически (гистологическое исследование 491658 - 660 от 26.09.1997). Сопутствующие заболевания: гипертрофическая кардиомиопатия, СН I ст., хронический бронхит, хронический пиелонефрит, вторичная анемия. С 2.12.1997 по 12.12.1997 проведен курс химиотерапии на аутоплазме с получением ее дискретным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 80 мг, винкристин 2,5 мг, циклофосфан 1200 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. Осложнения: алопеция II степени, лейкопения I степени. В результате лечения через 2 недели отмечена полная регрессия периферических лимфоузлов (околоушных, подчелюстных, шейных), которые до лечения были представлены единым, плотным, неподвижным конгломератом 75 см, на флюорограмме отмечена регрессия медиастинальных лимфоузлов более 80%, исчезли признаки интоксикации (нормализовалась температура, исчезла потливость), СОЭ снизилось с 47 до лечения до 15 мм/ч, исчез кашель, улучшилось общее состояние. Пациентке далее проведена ДГТ на очаги поражения в СОД 36 Гр. Так вместо стандартных 6 курсов химиотерапии и ДГТ больной проведено 1 курс химиотерапии и ДГТ. Больная находится под наблюдением в РНИОИ в течение 3,5 лет без признаков прогрессирования заболевания. Пример 2. Больная Л., 30 лет, и.б. 4063/н. Находится на лечении в РНИОИ с 20.03.01 с диагнозом: лимфогранулематоз (лимфоидное истощение) с поражением лимфоузлов средостения и корней легких, селезенки. Ст. III Б. Больной проведено 4 курса химиотерапии на аутоплазме с получением ее непрерывным фильтрационным аппаратным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 100 мг, циклофосфан 1200 мг, винкристин 3 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни. Осложнения: алопеция II степени, тошнота I степени во время 2 и 3 курса. После I курса отмечено: полная регрессия очагов в селезенке и уменьшение ее размеров до нормальных, лимфоузлы средостения и корней легких уменьшились на 70%, нормализовалась температура, снизилось СОЭ с 50 до 4 мм/ч, повысился уровень гемоглобина с 98 до 120 г/л. В настоящее время больная подвергается курсу ДГТ по радикальной программе. Таким образом, примеры демонстрируют возможность забора плазмы двумя различными способами плазмафереза как у больных лимфогранулематозом, так и у больных с неходжкинскими лимфомами. Первый пример показывает, что у больной с сопутствующей патологией проведение такого курса является адекватным химиотерапевтическим воздействием, позволяет достигнуть высокой эффективности лечения как по непосредственным результатам, так и результатам 3-летней выживаемости. Второй пример показывает высокий непосредственный эффект, возможность приблизить сроки радикального лечения у больной лимфогранулематозом, имеющей неблагоприятный морфологический вариант заболевания - лимфоидное истощение. Технико-экономическая эффективность способа лечения лимфопролиферативных заболеваний заключается в повышении эффективности лечения, обусловленного использованием модифицирующих свойств аутоплазмы, а не повышением доз противоопухолевых химиопрепаратов. Положительная сторона такого подхода определяется не только снижением токсического воздействия при химиотерапии на организм больного, но и уменьшением расходов на лекарственные средства. Аутоплазмохимиотерапия обладает иммуномодулирующими свойствами и позволяет достигнуть выраженного клинического эффекта в короткие сроки, что делает экономически выгодным ее применение и позволяет приблизить сроки лучевой терапии, а также улучшить отдаленные результаты лечения, повысить показатели выживаемости.

Формула изобретения

Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний, включающий полихимиотерапию и внутривенное капельное введение химиопрепаратов, отличающийся тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8 дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно.

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям

Лимфопролиферативные заболевания по месту первичного возникновения делятся на две большие группы: хронические лимфоидные лейкозы и злокачественные неходжкинские лимфомы, которые первоначально имеют внекостномозговую локализацию (лимфатические узлы, селезенка, кожа, лимфоидная ткань слизистой желудка и др.), что отличает их от лейкозов. Рост опухоли может сопровождаться инфильтрацией костного мозга и лейкемизацией. В соответствии с критериями, предложенными ВОЗ, при верификации диагноза обязательным является установление линейной принадлежности опухолевых лимфоидных клеток (Т- или В-клеток) и степени их дифференцировки (предшественники или зрелые клетки).

Диагностика лимфопролиферативных заболеваний включает:
выявление морфологического субстрата опухоли:
определение иммунофенотипа опухолевых клеток (иммуногистохимией, проточной цитофлюориметрией):
установление степени распространенности опухоли (стадии заболевания);
выявление молекулярно-генетических изменений.

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ КЛЕТОК-ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ
В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома
В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников) - опухоли, морфологическим субстратом которых являются лимфобласты.

Диагностику лимфом из клеток-предшественников следует осуществлять только с учетом данных иммунофенотипирования. Неопухолевый аналог находится в костном мозге на антигеннезависимой стадии дифференцировки.

Заболевание встречается у взрослых относительно редко (около 10%), однако у детей составляет до 40% всех случаев неходжкинских злокачественных лимфом. Характерно агрессивное течение с вовлечением в процесс центральной нервной системы, лимфатических узлов, печени, селезенки, яичек, кожи, мягких тканей. У большинства пациентов имеется большая опухоль в средостении с вовлечением тимуса. Частыми симптомами являются артралгии, боли в костях. Костный мозг поражается у половины первичных больных и у большинства при прогрессировании заболевания.

В периферической крови отмечаются анемия, и/или тромбоцитопения, и/или нейтропения. Количество лейкоцитов может быть нормальным, пониженным или повышенным.

В костном мозге или других тканях имеет место диффузный характер опухолевого роста. Морфология лимфобластов варьирует от микроформ со скудной цитоплазмой, конденсированным ядром и неотчетливой нуклеолой до макроформ с дисперсным распределением хроматина, отчетливыми ядрышками, цитоплазмой различных оттенков базофилии, нередко вакуолизированной. В редких случаях она содержит азурофильные гранулы, что может сочетаться с цитогенетической аномалией - транслокацией t(9;22). Описана морфология лимфобластов в форме «ручного зеркала». Форма ядер варьирует от округлой до неправильной, скрученной, складчатой. Число митозов может быть различным, значимое их количество не является абсолютным признаком опухолевого процесса. Морфология В- и Т-лимфобластов часто сходна и не может использоваться для их дифференциации.

Цитохимия: лимфобласты не содержат миелопероксидазe, липиды; PAS-положительное вещество распределяется в виде мелких, пылевидных гранул по периферии цитоплазмы или вокруг ядра, может локализоваться блоками или несколькими крупными гранулами в небольшом проценте клеток.

В лимфобластах отмечается активность кислой фосфатазы разной степени выраженности.

Иммунофенотип: лимфобласты экспрессируют TdT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза - маркер ранних клеток-предшественников), HLA-DR, CD19, цитоплазматический CD79a. В большинстве случаев имеются CD10, CD24, экспрессия CD20, CD22 вариабельна, a CD45 может отсутствовать.

Цитогенетика: зарегистрировано множество хромосомных аномалий, однако патогномоничных для данного заболевания молекулярно-генетических изменений не выявлено.

Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома
Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома - опухоли, морфологическим субстратом которых являются лимфобласты. Неопухолевые аналоги находятся в тимусе на антигеннезависимой стадии дифференцировки. Острый лимфобластный лейкоз составляет 15% всех детских острых лимфобластных лейкозов. Особенностью клинической картины являются частое вовлечение в опухолевый процесс средостения, серозных оболочек, появление выпота в превральной полости. Другие места локализации опухоли - кожа, лимфатические узлы, печень, селезенка, лимфатическое кольцо Вальдейера, центральная нервная система, яички. Острый лимфобластный лейкоз часто сопровождается гиперлейкоцитозом и большой опухолевой массой.

Цитохимия: Т-лимфобласты проявляют активность кислотной фосфотазы в виде фокального пятна.

Иммунофенотип: лимфобласты экспрессируют TdT, CDla, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8. Может наблюдаться ко-экспрессия CD4 и CD8, экспрессия CD10. В зависимости от того, на какой стадии дифференцировки в тимусе произошла онкогенная трансформация, лимфобласты могут иметь те или иные антигены [на ранней стадии - цитоплазматический CD3, CD2, CD7, несколько позже - CDIa, CD5 (кортикальные тимоциты), на последней стадии - мембранный CD3]. 

Цитогенетика: отмечаются многочисленные транслокации, затрагивающие гены Т-клеточного рецептора.

В-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ ЗРЕЛЫХ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ) В-КЛЕТОК
В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов
В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов - опухоль лимфоидной ткани, характеризуемая поражением костного мозга и лимфатических узлов. За последние 10 лет накопилось достаточно фактов, указывающих на гетерогенность происхождения хронического лимфобластного лейкоза. В большинстве случаев опухолевая трансформация происходит на уровне наивных, или «девственных» (CD19+CD5+CD23+IgM+IgD+) (прегерминальных), В-лимфоцитов с последующим блоком в их дальнейшей дифференцировке и пролиферацией (размножением) клона опухолевых клеток. Не менее часто встречается хронический лимфобластный лейкоз с опухолевой трансформацией постгерминальных В-лимфоцитов (клеток памяти), о чем свидетельствуют обнаруживаемые соматические гипермутации генов вариабельного региона иммуноглобулинов. В соответствии с мутационным статусом вариабельного региона Ig выделены два варианта хронического лимфобластного лейкоза: с мутациями (IgVmut) и без мутаций вариабельного региона Ig (IgVmut). Группа больных с IgVmut характеризуется неблагоприятным прогнозом по сравнению с пациентами группы IgVmut. Мутационный статус генов вариабельного региона Ig может служить ориентировочным прогностическим маркером.

Хронический лимфобластный лейкоз - заболевание с нарушенным процессом апоптоза. Большинство опухолевых В-лимфоцитов являются покоящимися. Более 99% циркулирующих лим-фоцитов находится в С0-фазе клеточного цикла. Цитокины, секретируемые опухолевыми клетками, а также ИЛ-2, продуцируемый Т-лимфоцитами, способствуют пролиферации и выживанию клеток хронического лимфобластного лейкоза.

Хронический лимфобластный лейкоз составляет около 30% всех лейкозов. Заболеваемость - 3 на 100 000 населения, возраст - старше 55 лет. Заболевание выявляется случайно. При прогрессировании опухоли наиболее частыми клиническими симптомами являются лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, бактериальные и вирусные инфекции. Течение хронического лимфобластного лейкоза часто осложняется аутоиммунными заболеваниями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией), появлением вторичных опухолей.

Диагностические критерии хронического лимфобластного лейкоза:
абсолютный лимфоцитоз в периферической крови - более 5000 в 1 мкл;
пролимфоциты - менее 10%;
лимфоцитоз в костном мозге - более 30%;
иммунологический фенотип - CD19+CD23+CD5+.

В-клеточная клональность устанавливается обнаружением рестрикции легких цепей поверхностных иммуноглобулинов (к либо X).

Картина периферической крови при хроническом лимфобластном лейкозе обычно представлена нормальным или незначительно повышенным количеством лейкоцитов. Анемия и тромбоцитопения, как правило, отсутствуют. Основным гематологическим показателем при хроническом лимфобластном лейкозе является абсолютный лимфоцитоз. В лейкоцитарной формуле морфологически зрелые лимфоциты составляют от 45 до 95%, встречаются единичные пролимфоциты, имеет место относительная или абсолютная нейтропения. Лимфоциты периферической крови при хроническом лимфобластном лейкозе характеризуются небольшими размерами (7-10 мкм), округлым ядром, глыбчатым распределением хроматина, отсутствием нуклеол, узкой цитоплазмой базофильного цвета. Встречаются клетки цитолиза. В некоторых случаях хронического лимфобластного лейкоза наблюдаются клетки с морфологией атипичных лимфоцитов, но с характерным для этого заболевания иммунологическим фенотипом.

По мере прогрессирования опухолевого процесса нарастают лейкоцитоз, относительный и абсолютный лимфоцитоз, нейтропения, наблюдается нормохромная анемия и/или тромбоцитопения. В лейкоцитарной формуле пролимфоциты составляют менее 10%, при просмотре препарата встречаются единичные лимфобласты. Прогрессия опухоли сопровождается увеличением количества пролимфоцитов. При хроническом лимфобластном лейкозе может наблюдаться аутоиммунная гемолитическая анемия, реже тромбоцитопения за счет образования аутоантител к эритроцитам или эритрокариоцитам, тромбоцитам.

В зависимости от стадии заболевания костный мозг может быть нормо- или гиперклеточным. Количество лимфоцитов в стернальном пунктате превышает 30%, морфология клеток аналогична периферической крови. Опухолевая инфильтрация может иметь очаговый, диффузный, интерстициальный или смешанный характер, что имеет прогностическое значение.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20 (слабая), CD22 (слабая), CD79a, CD23, CD43, CD5, отмечается слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса IgM или IgM+IgD (в ряде случаев не обнаруживают) с рестрикцией легких цепей (к либо К), вариабельно представлены активационные антигены CD38, CD25, CD71. В редких наблюдениях хронического лимфобластного лейкоза опухолевые клетки имеют фенотип CD19+CD5~CD23+, либо на них отсутствует экспрессия легких цепей иммуноглобулинов.

Экспрессия CD38 на более 20% CD19+CD5+ клетках ассоциируется с плохим прогнозом. В последние годы интенсивно исследуется экспрессия суррогатного маркера мутационного статуса вариабельных участков генов иммуноглобулинов - белка ZAP-70 (70-kD Zeta-Associated Protein). Показано, что экспрессия этого белка при варианте хронического лимфобластного лейкоза ассоциируется с плохим прогнозом.

Цитогенетика: приблизительно в 1/3 случаев обнаруживают дополнительную хромосому 12 (трисомию 12), что связывается с более агрессивным клиническим течением заболевания. У 25% больных определяются структурные нарушения в хромосоме 13. Средняя продолжительность жизни больных составляет 7 лет.

Хронический лимфолейкоз может трансформироваться в пролимфоцитарный лейкоз, синдром Рихтера (диффузную крупноклеточную лимфому), острый лейкоз (чаще острый лимфобластный лейкоз). Высок риск развития вторичных опухолей, в первую очередь рака кожи и кишечника.

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Редкое заболевание, составляющее около 1% лимфатических опухолей. Средний возраст больных - 70 лет. Чаще всего имеют место выраженная спленомегалия, незначительное увеличение периферических лимфатических узлов и быстрое нарастание лейкоцитоза.

Анемию и тромбоцитопению регистрируют у большинства больных, лейкоцитоз превышает 100х109/л, пролимфоциты составляют более 55%. Пролимфоциты - клетки среднего размера, диаметром 10-15 мкм, с округлым, реже неправильной формы ядром, умеренно конденсированным хроматином, чаще одной нуклеолой и относительно небольшой цитоплазмой базофильного или слабобазофильного цвета. В костном мозге отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация теми же клетками.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20, CD22, CD79a и b, FMC7; CD5 выявляется в У3 наблюдений, CD23 отсутствует, отмечается яркая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса M+/-D.

Цитогенетика: у больных В-пролимфоцитарным лейкозом наиболее частая хромосомная аномалия - 14q+, реже транслокация t(11;14), трисомия 12.

Волосатоклеточный лейкоз
Заболевание составляет 2% всех лимфоидных лейкозов, встречается в возрасте от 26 до 75 лет, в 4 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Выделяют классическую и вариантную формы волосатоклеточного лейкоза. При классической (индолентной) форме волосатоклеточного лейкоза начало заболевания незаметное, 20% больных не имеют классических признаков в момент установления диагноза, однако чаще всего встречаются спленомегалия и панцитопения, значительно реже - гепатомегалия, лимфаденопатия.

Костный мозг нормо- или гиперклеточный с диффузной лимфоидной инфильтрацией, часто развивается фиброз, процент «волосатых» клеток значительно варьирует (8-60%). В периферической крови - панцитопения или двухростковая цитопения (лейкопения, анемия и/или тромбоцитопения) либо сублейкемический лейкоцитоз. В лейкограмме - абсолютный лимфоцитоз, нейтропения (агранулоцитоз), моноцитопения. Среди лимфоцитов обнаруживают «волосатые» клетки, доля которых составляет от 2 до 90% и более. Это клетки среднего размера, с округлым, овальным, почковидным ядром, гомогенной, сглаженной структурой хроматина; нуклеолы, как правило, отсутствуют или неотчетливые, цитоплазма обильная, светло-голубая, с отростками. Иногда в цитоплазме можно обнаружить вакуоли. «Волосатые» клетки характеризуются диффузно-гранулярной реакцией на кислую фосфатазу, не подавляемую тартратом натрия.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20, CD22, slg+ (M+/-D. G или A), CD79a, CD11c, CD25, CD103. Клетки не имеют на мембране CD5, CD10, CD23.

Вариантная форма волосатоклеточного лейкоза характеризуется наличием в крови лейкоцитоза (более 50х109/л), отсутствием классических антигенов CD25 и CD 103. По морфологии «волосатые» клетки менее зрелые, содержат мелкие нуклеолы в ядре и напоминают пролимфоциты, а реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу (TRAP) отрицательная. Больные плохо поддаются стандартной терапии и имеют неблагоприятный прогноз.

Миеломная болезнь (множественная миелома)
Миеломная болезнь - В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся клональной пролиферацией в костном мозге, реже в экстрамедуллярных очагах, плазматических клеток, синтезирующих моноклональный иммуноглобулин (IgG, IgA, IgD, IgE) и/или легкие цепи (к, X). Заболеваемость миеломной болезнью (МБ) составляет 3,5 на 100 000 населения в год. Заболевание диагностируется в возрасте 40-70 лет. Среди этиологических факторов выделяют вирус герпеса 8-го типа. В патогенезе заболевания большую роль придают активирующему действию некоторых цитокинов, в частности ИЛ-6, который под-держивает пролиферацию плазматических клеток и предотвращает их апоптоз. Выживаемость и рост опухолевых клеток во многом зависят от стромального микроокружения костного мозга. Адгезия миеломных клеток к внеклеточному матриксу костного мозга с помощью адгезивных молекул локализует опухолевые клетки в костномозговом микроокружении. Синдекан-1 (CD138) регулирует рост и выживаемость опухолевых клеток, а его повышение в крови коррелирует с плохим прогнозом. Адгезия миеломных клеток через синдекан-1 к коллагену активирует матриксную металлопротеиназу-1, способствуя резорбции костей и инвазии опухоли. Кроме того, находясь в тесном физическом контакте со стромальным микроокружением костного мозга, миеломные клетки секретируют цитокины (TNF-a, TGF-p, VEGF), которые в дальнейшем стимулируют секрецию ИЛ-6 стромальными клетками костного мозга, способствуя остеолизу.

Для клинической картины характерны: остеодеструкция плоских костей, полинейропатии, миеломная нефропатия с развитием почечной недостаточности, реже гепатоспленомегалия, поражение лимфатических узлов, бактериальные и вирусные инфекции, геморрагический синдром, криоглобулинемия, амилоидоз. 

Выделяют различные клинические варианты - несекретирующую, дремлющую, индолентную миелому, плазмоклеточный лейкоз.

В костном мозге при миеломной болезни отмечается плазмоклеточная инфильтрация различной степени выраженности, характеризуемая анизоцитозом как клеток, так и их ядер, анаплазией и разной степенью зрелости (от плазмобластов, проплазмоцитов до зрелых плазматических клеток). В 10% наблюдений миеломной болезни субстрат опухоли представлен плазмобластами, при этом отмечается плохой прогноз заболевания. При миеломной болезни в костном мозге встречаются многоядерные, многодольчатые плазматические клетки. Преобладание незрелых плазматических клеток редко наблюдается при реактивном плазмоцитозе, что может служить морфологическим критерием опухолевого процесса. Цитоплазма клеток имеет хорошо развитую эндоплазматическую сеть, в которой могут конденсироваться или кристаллизоваться иммуноглобулины в виде включений: виноградной грозди (клеток Мотта), телец Рассела, кристаллов. Эти включения не являются патогномоничными только для миеломной болезни и могут быть обнаружены при реактивном плазмацитозе. Редко встречаются пламенеющие, Гоше-подобные клетки (тезауроциты). В цитоплазме могут наблюдаться вакуолизация, явление клазматоза (отшнуровка цитоплазмы), фагоцитоза. Описаны наблюдения миеломной болезни с явлением гемофагоцитоза в плазматических клетках. Другим важным диагностическим признаком миеломной болезни является обнаружение моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче, выявляемого у 99% больных. У большинства больных наблюдается снижение уровней нормальных иммуноглобулинов более чем на 50%, редко - нормальные их значения. Моноклональный IgG встречается у 50%, IgA - приблизительно у 20%, моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса) - у 15%, IgD - у 2%, биклональная гаммапатия - у 2% больных. Протеинурию Бенс-Джонса обнаруживают у 75% больных. Лабораторными проявлениями миеломной болезни являются также повышение скорости оседания эритроцитов (в 70% случаев), агрегация эритроцитов в мазке крови в виде монетных столбиков, криоглобулинемия, гиперкальциемия.

В случае если концентрация моноклонального иммуноглобулина менее 35 г/л, доля плазматических клеток составляет менее 10%, отсутствуют очаги остеолиза, анемия, гиперкальциемия или почечная недостаточность, устанавливают диагноз доброкачественной моноклональной гаммапатии неясного генеза. Встречается у 1% больных старше 50 и 3% - старше 70 лет. Наиболее часто регистрируют моноклональный парапротеин класса IgG. Примерно у 25% больных в дальнейшем развиваются миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, первичный амилоидоз или другие лимфопролиферативные заболевания. В среднем этот интервал составляет около 10 лет.

Плазмоцитома
Плазмоцитома характеризуется клональной пролиферацией плазматических клеток, которые по морфологическим признакам идентичны клеткам при миеломной болезни, но в отличие от последней опухоль локализована либо в костной ткани (солитарная плазмоцитома кости), либо имеет внекостное расположение (экстраоссальная, или внекостная, плазмоцитома). Плазмоцитома составляет 3-5% всех случаев плазмоклеточных опухолей. Внекостная солитарная плазмо¬цитома встречается во всех внутренних органах и тканях, чаще всего в носоглотке, верхних дыхательных путях, коже, по ходу желудочно-кишечного тракта. Критериями диагноза солитарной плазмоцитомы являются плазмоклеточная природа опухоли, нормальные показатели крови, отсутствие парапротеина в крови и моче, нормальное содержание иммуноглобулинов, отсутствие других костных поражений. У 15% больных возможна трансформация в миеломную болезнь.

Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз
Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз может быть первичным, как и любой острый лейкоз, или вторичным, как этап эволюции миеломной болезни. Примерно около 2% случаев миеломной болезни в терминальной стадии трансформируются в острый плазмобластный лейкоз. Наиболее часто встречается при IgD- и IgE-миеломе. Экстрамедуллярные инфильтраты наблюдаются у 50% больных, преимущественно в печени, селезенке, лимфатических узлах, коже.

Остеодеструктивный синдром встречается реже, а парапротеинемия и парапротеинурия с такой же частотой, что и при миеломной болезни. Вторичный иммунодефицит резко выражен. Острый плазмобластный лейкоз характеризуется диффузным поражением костного мозга опухолевыми плазмобластами, которые обнаруживают и в периферической крови (>2,0х109/л, или более 20% всех лейкоцитов). В крови отмечаются незначительный лейкоцитоз, анемия, возможна тромбоцитопения. Продолжительность жизни больных острым плазмобластным лейкозом - менее года, ремиссии наблюдаются редко.

Макроглобулинемия Вальденстрема
Макроглобулинемия Вальденстрема - В-клеточная опухоль, морфологи-чески представленная лимфоцитами, зрелыми плазматическими клетками и переходными формами клеток, секретирующими моноклональный IgM. Опухолевая трансформация происходит на уровне постгерминальных В-лимфоцитов. Макроглобулинемия Вальденстрема составляет 1,5% всех случаев В-клеточных лимфом. Болеют преимущественно мужчины старше 60 лет. Клинические про-явления MB обусловлены пролиферацией лимфоцитов в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и накоплением в сыворотке моноклонального IgM (>30 г/л). Синдром повышенной вязкости крови, коагулопатии, криоглобулинемия, нейропатии - наиболее частые клинические проявления макроглобулинемии Вальденстрема. В костном мозге отмечаются пролиферация лимфоцитов, иногда с плазматизированной цитоплазмой, увеличение плазматических клеток (до 15-20%), тучных клеток. При гистологическом исследовании костного мозга выявляют диффузную, интерстициальную или паратрабекулярную пролиферацию лимфоцитов, плазмоцитов и их переходных форм, фиброз стромы. Картина периферической крови характеризуется анемией, нередко наблюдается лейкопения с нейтропенией, но чаще количество лейкоцитов нормальное, может наблюдаться моноцитоз. По мере прогрессирования заболевания развивается тромбоцитопения. Скорость оседания эритроцитов всегда резко увеличена. В сыворотке крови отмечается гиперпротеинемия, а на электрофореграмме - М-градиент класса IgM, в моче - белок Бенс-Джонса.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины, обычно IgM, В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD38. Клетки не экспрессируют CD23, CD5, CD10, CD43 (+/-).

Цитогенетика: в 50% случаев имеют место транслокация t(9;14), нарушение сборки генов тяжелых или легких цепей Ig. Продолжительность жизни больных при медленно прогрессирующем процессе составляет свыше 5 лет, при быстрой прогрессии - около 2,5 года. Возможна трансформация в диффузную крупноклеточную лимфому.

Болезни тяжелых цепей
Болезни тяжелых цепей представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли с гетерогенной клинической и морфологической картиной и секрецией тяжелых цепей (Н-цепи) различных классов иммуноглобулинов. Диагностика болезни тяжелых цепей основывается на иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить тяжелые цепи иммуноглобулинов (Н-цепи). В соответствии с классом тяжелых цепей, синтезируемых опухолевыми клетками, выделяют несколько вариантов болезни тяжелых цепей.

Болезни тяжелых цепей (вариант лимфоплазмоцитарной лимфомы) чаще встречается у мужчин моложе 40 лет. Наблюдаются поражение лимфатических узлов, костного мозга, печени, селезенки, вальдейерова глоточного кольца, лихорадка. У большинства больных имеются симптомы интоксикации. В крови отмечаются признаки прогрессирующей анемии и тромбоцитопении, чаще аутоиммунного генеза, эозинофилия, нормальная скорость оседания эритроцитов. Уровень патологического иммуноглобулина в сыворотке невысокий, снижена концентрация нормальных иммуноглобулинов. Морфологический субстрат опухоли представлен лимфоцитами, плазмоцитоидными лимфоцитами, плазматическими клетками, иммунобластами и эозинофилами. Иногда цитологическая картина напоминает миеломную болезнь или хронический лимфобластный лейкоз. Заболевание быстро прогрессирует, выживаемость - 12 мес. 

Болезни тяжелых цепейпрогрессирующий лимфолейкоз, отличающийся от классического хронического лимфобластного лейкоза выраженной гепатоспленомегалией, отсутствием периферической лимфаденопатии. В костном мозге отмечаются лимфоидная пролиферация, увеличение процента плазматических клеток с вакуолизированной цитоплазмой. Болезни тяжелых цепей 5 с клиническими и морфологическими проявлениями миеломной болезни описана в 1978 г. в Финляндии.

Болезни тяжелых цепей-а (вариант экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной с лимфоидной тканью слизистых оболочек) чаще регистрируют у детей и людей моложе 30 лет обоих полов. Около 85% случаев выявлено в бассейне Средиземного моря; выделяют 2 варианта болезни: абдоминальный и легочный.

Абдоминальная форма характеризуется диффузной инфильтрацией слизистой оболочки тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическими клетками, макрофагами, тучными клетками. Поражение всего желудочно-кишечного тракта приводит к атрофии ворсинчатого аппарата и развитию синдрома мальабсорбции. В клинической картине преобладают боли в животе, хроническая диарея, стеаторея, кахексия, эпизодическая лихорадка. Легочная форма протекает с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной лимфаденопатией.

Фолликулярная лимфома
Опухоль из В-клеток фолликулярного центра (центроцитов/центробластов). Составляет 30-40% всех лимфоидных опухолей, средний возраст больных - 60 лет. При фолликулярной лимфоме преимущественно вовлекаются в опухолевый процесс лимфатические узлы, селезенка, глоточное кольцо Вальдейера, костный мозг (в 70% наблюдений). Экстранодальные очаги опухоли могут наблюдаться в желудочно-кишечном тракте, мягких тканях, коже. На ранних стадиях заболевание характеризуется фолликулярным ростом. В классификации ВОЗ выделено 3 варианта роста опухоли: преимущественно фолликулярный (фолликулярный характер роста занимает более 75% поля зрения), фолликулярный и диффузный (фолликулярный характер роста занимает 25-75% поля зрения) и преимущественно диффузный (фолликулярный характер роста занимает менее 25% поля зрения). Неопухолевые фолликулы плохо определяются и часто лишены зоны мантии.

Субстрат опухоли представлен клетками зародышевого центра - центроцитами и центробластами. Центроциты - клетки размером с малый лимфоцит или несколько больше, с неправильной, расщепленной, складчатой формой ядер. Ядро содержит грубый хроматин, ядрышки отсутствуют, ободок цитоплазмы практически не определяется. Центробласты крупнее центроцитов, ядра округлой формы, 1-2 нуклеолы, отчетливый ободок цитоплазмы базофильного цвета. Соотношение этих клеток варьирует.

Опухоль имеет склонность к ранней генерализации, только у 1/3 больных она выявляется в I-II стадии заболевания. В костном мозге при лейкемизации процесса отмечается лимфоидная инфильтрация с вытеснением нормальных ростков кроветворения. В периферической крови имеют место лейкоцитоз, анемия и/или тромбоцитопения, абсолютный лимфоцитоз. Среди лимфоцитов преобладают клетки средних размеров с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, ядром неправильной формы, с глубокими расщелинами, зазубринами. Цитоплазма окружает ядро узким ободком светло-голубого цвета.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) в сочетании с поверхностными иммуноглобулинами, чаще IgM, IgG; Вс12+. В большинстве случаев выявляется экспрессия CD10 и отсутствие CD5. Редко выявляется CD43. Опухолевые клетки экспрессируют ядерный белок Вс12. 

Цитогенетика: классической аномалией является t(14;18) (q32; q21), которая приводит к гиперактивации bс12 и гиперпродукции белка гена bс12 - онкопротеина Вс12, мощного ингибитора апоптоза. Он препятствует повышению концентрации Са2+ в ядре, что необходимо для деградации ДНК и индукции апоптоза. Экспрессия протеина bс12 позволяет дифференцировать фолликулярную лимфому и фолликулярную реактивную гиперплазию лимфатических узлов. Прогрессирование фолликулярной лимфомы сопровождается трансформацией в агрессивную диффузную В-крупноклеточную лимфому у 25-35% больных.

Лимфома маргинальной зоны селезенки с отростчатыми лимфоцитами
Составляет менее 1% всех лимфоидных опухолей. Средний возраст больных - 70-75 лет. Характеризуется опухолевой пролиферацией В-лимфоцитов, которые расположены в зародышевых центрах белой пульпы селезенки. Ведущим симптомом является выраженная спленомегалия. Увеличение периферических лимфатических узлов незначительное либо отсутствует. Поражение костного мозга носит очаговый характер. При гистологическом исследовании селезенки обнаруживают инфильтрацию белой пульпы опухолевыми клеточными элементами. В 60% случаев в сыворотке крови выявляется моноклональный парапротеин IgM-типа. Характерно быстрое развитие лейкемизации процесса. У 50% больных в периферической крови отмечаются умеренная анемия, тромбоцитопения и лейкоцитоз, редко превышающий 25х109/л. В лейкоцитарной формуле имеют место абсолютный лимфоцитоз и нейтропения. Большинство клеток представлено атипичными лимфоцитами, которые имеют больший размер, чем при хроническом лимфолейкозе, округлое ядро, часто с вдавлениями, расщеплениями, глыбчатым распределением хроматина, возможны нуклеолы. Цитоплазма скудная, умеренно базофильная, имеет тонкие, короткие цитоплазматические выросты, часто локализованные на одном из полюсов клетки. В цитоплазме может наблюдаться вакуолизация.

Цитохимия: реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу в лимфоцитах крови и костного мозга отрицательная либо слабоположительная.

Иммунофенотип: характерна яркая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса IgM, IgD, иногда определяются внутрицитоплазматические иммуноглобулины, экспрессия маркеров В-лимфоцитов - CD19, CD20, CD22, CD79a. В отличие от хронического лимфобластного лейкоза клетки не экспрессируют CD5, CD23, CD43. Цитогенетика: в отдельных случаях опухолевые клетки содержат трисомию 3, t(11;18) и другие хромосомныме аномалии. Заболевание характеризуется доброкачественным течением.

Лимфома из клеток мантийной зоны
Составляет 3-10% всех злокачественных лимфом. Опухолевый аналог - лим-фоцит зоны мантии лимфатического узла. Средний возраст больных - 60 лет. Наиболее характерные клинические признаки: генерализованная лимфаденопатия, поражение печени, селезенки, костного мозга. Вовлечение в процесс костного мозга встречается в 50-82% наблюдений. Наиболее частые места экстранодальной локализации опухоли - желудочно-кишечный тракт и глоточное кольцо Вальдейера. Большинство наблюдений множественного лимфоматоидного полипоза (поражения желудочно-кишечного тракта) относится к лимфоме из клеток мантийной зоны. Нормальный рисунок лимфатического узла стерт, значительно чаще встречается диффузный тип поражения, реже - нодулярный. Выделяют три цитологических варианта: из мелких клеток с округлым ядром, полиморфный (из крупных и среднего размера клеток с расщепленным ядром) и бластный (бластоидный), напоминающий лимфобласты. Лейкемическая фаза лимфомы из клеток мантийной зоны характеризуется средним размером опухолевых клеток с ядром неправильной формы, расщепленным или вдавленным, нечеткими ядрышками. 

Иммунофенотип: характерна экспрессия пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD79a) в сочетании с поверхностными IgM, нередко с ко-экспрессией IgD. Часто встречается экспрессия CD43, CD5 при отсутствии CD10 и CD23.

Цитогенетика: в 70-75% наблюдений имеет место транслокация t(11;14) (q13; q32), сверхэкспрессия мРНК циклина D1. Структурные нарушения также выявляются в хромосомах 7,12 и 18.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Составляет 30-40% всех лимфосарком у взрослых, средний возраст больных - 70 лет. Характеризуется агрессивным течением. Может развиваться как самостоя-тельное заболевание или как результат трансформации зрелоклеточных лимфом. Иммунодефицитное состояние у больных повышает риск развития диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Часто выявляется носительство вируса Эпштейна-Барр. Характерно поражение лимфоидной ткани, но в 40% случаев встречается экстранодальная локализация (центральная нервная система, кожа, желудочно- кишечный тракт, кости, яички, мягкие ткани и др.). В классификации ВОЗ выделено несколько клинических вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы: медиастинальная (тимическая), интраваскулярная, первичная лимфома серозных полостей, АЛК-позитивная В-крупноклеточная лимфома. Неопухолевый аналог - В-клетки зародышевого центра (центробласты) и постгерминативной зоны (иммунобласты). При этом заболевании выделено несколько морфологических вариантов: центробластный, иммунобластный, анапластический (характеризуется наличием крупных клеток, сходных с клетками Березовского-Штернберга). При лейкемизации диффузной В-крупноклеточной лимфомы в костном мозге и периферической крови наблюдается инфильтрация бластными клетками.

Иммунофенотип: опухолевые клетки характеризуются экспрессией пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a). Поверхностные и/или цитоплазматические иммуноглобулины обнаруживают в 50-75% наблюдений. Их выявляют в клетках с морфологическими признаками плазматической диффе-ренциации. Несмотря на то что в большинстве случаев анапластической крупноклеточной лимфомы выявляют экспрессию CD30, подобная картина может иметь место и при неанапластическом варианте крупноклеточной лимфомы. Диффузная крупноклеточная В-лимфома в 30-50% случаев позитивна на bс16, bс12. Пролиферирующая фракция 10-67+-клеток высокая и составляет 40-90%.

Цитогенетика: наиболее частой является транслокация t(14;18), сочетающаяся с экспрессией гена bс12, транслокация t(3;14), реже другие.

Лимфома Беркитта
Лимфома Беркитта является агрессивной опухолью, составляющей 3-5% всех злокачественных лимфом. Наиболее часто лимфому Беркитта регистрируют в первые две декады жизни, редко встречается у взрослых. Выделяют эндемичный тип (Экваториальная Африка, Новая Гвинея), который ассоциируется с вирусом Эпштейна-Барр, спорадический тип (беркиттоподобная лимфома), регистрируемый по всему земному шару, и лимфому Беркитта, ассоциированную с ВИЧ. В Европе, США и России спорадический тип лимфом встречается редко и составляет у взрослых 1-2%. У детей лимфома Беркитта достигает 30-50% всех случаев лимфом. Лимфома Беркитта и беркиттоподобные лимфомы составляют до 40% всех ВИЧ-ассоциированных лимфом. У некоторых больных заболевание проявляется в виде острого лимфобластного лейкоза (bЗ-вариант).

Неопухолевый аналог - бластные клетки ранних зародышевых центров (фолликулярный В-бласт). Наиболее часто опухоль имеет экстранодальную локализацию (органы желудочно-кишечного тракта, кости лицевой части черепа, средостение, почки, молочная железа, центральная нервная система) с диффузным характером роста. Лейкемизация опухолевого процесса характеризуется инфильтрацией костного мозга и периферической крови мономорфными лимфоидными элементами среднего размера с интенсивной базофилией и вакуолизацией цитоплазмы, содержащей значительное количество липидов. Ядра содержат 2-3 некрупные нуклеолы, размер клеток варьирует. Имеется множество макрофагов, содержащих клеточные фрагменты - апоптотические тельца, что создает картину «звездного неба». Редко преобладают крупные клетки, которые могут быть ошибочно приняты за клетки В-крупноклеточной лимфомы. Отмечается много фигур митоза. Пролиферирующая фракция Кл-67+-клеток высокая и составляет от 80 до 100%.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют поверхностные иммуноглобулины IgM и пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22), CD10, Вс1б, часто - CD21 (рецептор вируса Эпштейна-Барр).

Цитогенетика: характерной является транслокация t(8;14) (q24; q32) с активацией протоонкогена с-тус. Могут выявляться транслокации t(2;8) и t(8;22). Сверхэкспрессия гена с-тус приводит к дисрегуляции клеточного роста и является ключевым событием в патогенезе лимфомы Беркитта.

Т-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ ЗРЕЛЫХ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ) Т-КЛЕТОК
Это гетерогенная группа опухолей, представленных Т-лимфоцитами со зрелым посттимическим иммунологическим фенотипом. Около 15% злокачественных лимфом имеют Т-клеточное происхождение. Отмечена связь этих заболеваний с некоторыми географическими зонами. Так, в Японии и других странах Азии преобладают Т-клеточные лимфомы, ассоциированные с вирусом HTLV-I (человеческим Т-лимфотропным вирусом 1-го типа).

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Редко встречаемое заболевание, регистрируют в возрасте старше 70 лет, имеет агрессивное течение. В клинической картине наблюдаются генерализованная лимфаденопатия, кожные поражения в виде эритематозных, папулезных высыпаний, гепатоспленомегалия. В костном мозге отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация с преобладанием пролимфоцитов. В периферической крови - анемия, гиперлейкоцитоз с повышенным количеством пролимфоцитов - клеток среднего размера, округлым, овальным или неправильной формы ядром, 1-2 нуклеолами и различной степени базофилии цитоплазмой. Иногда клетки мелкие и нуклеолы в ядре неразличимы (мелкоклеточный вариант). В ряде случаев Т-клеточного варианта пролимфоцитарного лейкоза имеет место полиморфизм ядер пролимфоцитов (извитые, скрученные, расщепленные, мозговидные).

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD2+CD3+CD5+CD7+ CD4+CD8-/+.

Цитогенетика: при Т-пролимфоцитарном лейкозе наблюдаются аномалии хромосомы 14, транслокация t(14;14). Средняя продолжительность жизни больных составляет около 7 мес.

Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов
Заболевание характеризуется длительным лимфоцитозом (>6 мес) без четко установленной причины за счет больших гранулярных лимфоцитов. Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов составляет 2-3% всех наблюдений хронический лимфобластный лейкоз. Характеризуется доброкачественным течением процесса. Клинической картине заболевания свойственны рецидивирующие бактериальные инфекции, симптомы ревматоидного артрита, увеличение размеров селезенки, поликлональная гипергаммаглобулинемия, цитопения (нейтропения, анемия), абсолютный лимфоцитоз. Большие гранулярные лимфоциты имеют диаметр 12-15 мкм, ядро округлой или слегка овальной формы, расположено несколько эксцентрично, хроматин кон-денсированный, ядрышки не визуализируются. Цитоплазма широкая, светлая или слабобазофильная, с нежными или плотными азурофильными гранулами разных размера и количества. Иммунофенотип: в 80% случаев имеет место CD3+, CD4-, CD8\ TCRaP+.

Редкие варианты:
CD3+, TCRaP+, CD4+, CD8-; CD3+, TCRap+, CD4\CD8+;
экспрессия CD3+, TCRy5\ CD4 и CD8 неотчетливая;
экспрессия CD11b, CD56, CD57 значительно варьирует.

Агрессивный НК-клеточный лейкоз
Лейкоз из натуральных Т-киллеров характеризуется клональной пролиферацией НК-клеток, агрессивным клиническим течением. Заболевание регистрируют чаще в странах Азии у молодых людей. Развиваются лихорадка, гепатоспленомегалия, поражение желудочно-кишечного тракта, лимфаденопатия. Заболевание может осложняться коагулопатиями, гемофагоцитарным синдромом, полиорганной недостаточностью. В патогенезе лейкоза из натуральных Т-киллеров играет роль вирус Эпштейна-Барр. В костном мозге наблюдается массивная инфильтрация опухолевыми НК-клетками, имеющими морфологию больших гранулярных лимфоцитов. Могут встречаться реактивные гистиоциты с явлением гемофагоцитоза. В периферической крови - анемия, лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом за счет больших гранулярных лимфоцитов.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD2+CD16+CD56\ отсутствует CD3.

Грибовидный микоз/синдром Сезари (первичная Т-клеточная кожная лимфома)
Составляет 2-3% всех злокачественных лимфом. Неопухолевый аналог - периферические эпидермотропные Т-лимфоциты. Заболевание развивается медленно. Характерно поражение кожи в виде папул, эритемы, которые постепенно изъязвляются и сопровождаются зудом. Развивается алопеция как следствие вовлечения в процесс волосистой части головы. Другим проявлением заболевания является эритродермия с интенсивным зудом и непереносимостью холода. Прогрессирование грибовидного микоза сопровождается лимфаденопатией, поражением печени, легких, центральной нервной системы.

Синдром Сезари рассматривается как лейкемический вариант заболевания, который характеризуется лимфаденопатией, эритродермией и наличием в костном мозге и периферической крови опухолевых Т-клеток. В костном мозге и периферической крови обнаруживают атипичные лимфоциты с мозговидными ядрами, среди которых выделяют клетки большого размера (классические клетки Сезари) и мелкие. Ядра занимают большую часть клетки, они обычно округлой или овальной формы, с мозговидной, конволютивной структурой хроматина, чаще без нуклеол. Цитоплазма базофильная, расположена вокруг ядра в виде ободка, гранул не содержит. Мелкие клетки выявляются чаще больших, имеют размер малых лимфоцитов, изрезанную структуру хроматина (что соответствует его мозговидной структуре при электронной микроскопии) и узкий ободок цитоплазмы. Степень инфильтрации костного мозга клетками Сезари значительно варьирует.

Иммунофенотип: опухолевые клетки имеют фенотип зрелых Т-лимфоцитов (CD2, CD3, CD5, CD4). Описаны наблюдения синдрома Сезари со сниженной экспрессией CD2, CD3. Не экспрессируются CD8, CD7, CD30.


Болезни крови Заболевания красного ростка Нарушение миелопоэза Заболевания белого ростка Нарушение лимфопоэза Эритроцитоз Гранулоцитоз Тромбоцитоз Фиброз костного мозга с экстрамедуллярным кроветворением пролиферативные состояния Заболевания костного мозга Заболевания не связанные с костным мозгом Острый Лимфолейкоз Хр лимфолейкоз Парапротеинемияческие гемобластозы Ангиопатии лимфомы Тромбоцитопатии Тромбоцитопении Коагулопатии


Схема гемопоэза Клетка предшественница лимфопоэза Клетка предшественница Т-лимфоцитов Клетка предшественница В-лимфоцитов Т-лимфобласт Т-пролимфоцит Т-лимфоцит Т-иммунобласт Активированный Т-лимфоцит В-лимфобласт В-пролимфоцит В-лимфоцит В-иммунобласт проплазмоцит плазмоцит Зрелые клетки Стволовая клетка крови Клетка предшественница миелопоэза


Евро-Американская классификация лимфопролиферативных заболеваний (по N.L.Harris et al., 1994). В-клеточные опухоли. I. Опухоли из ранних предшествеников В-лимфоцитов: -- лейкемия/лимфома из предшественников В-лимфобластов. II. Периферические В-клеточные опухоли. 1. В-клеточный хронический лимфолейкоз /пролимфоцитарный лейкоз /лимфома из малых лимфоцитов. 2. Лимфоплазмоцитарная лимфома /иммуноцитома. 3. Лимфома из мантийных клеток. 4. Лимфома из фоликулярного центра, фолликулярная предварительные цитологические категории: I-- мелкоклеточная; II-- смешанная мелкие и крупные клетки; III-- крупноклеточная; 5. В-клеточная лимфома маргинальной зоны. 6. Лимфома селезенки, происходящая из маргинальной зоны 7. Волосковоклеточный лейкоз. 8. Плазмоцитома /плазмоклеточная миелома. 9. Диффузная лимфома из крупных В-клеток. 10. Лимфома Беркитта. 11. Предварительный тип: В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, Беркитт-подобная.


Евро-Американская классификация лимфопролиферативных заболеваний (по N.L.Harris et al., 1994). Т-клеточные опухоли и опухоли из натуральных киллеров. I. Опухоль из ранних предшественников Т-клеток: -- лейкемия/лимфома из предшественников Т-лимфобластов II. Периферические Т-клеточные опухоли и опухоли из натуральных киллеров 1. Т-клеточный хронический лимфолейкоз /пролимфоцитарный лейкоз. 2. Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов. -- Т-клеточный тип; -- НК-клеточный тип; 3. Грибовидный микоз /синдром Сезари. 4. Периферическая Т-клеточная лимфома, 5. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома. 6. Ангиоцентричная лимфома. 7. Интестинальная Т-клеточная лимфома (+/- связанная с энтеропатией). 8. Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых. 9. Анапластическая крупноклеточная лимфома, CD30+, Т- и нуль- клеточного типов. 10. Предварительный тип: анапластическая крупноклеточная лимфома, Ходжкин-подобная. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз). I. Лимфоидное преобладание. II. Нодулярный склероз. III. Смешанноклеточный вариант. VI. Лимфоидное истощение.


К группе лимфопролиферативных заболеваний относят: 1.Острый Лимфобластный лейкоз 2.Хронический лимфолейкоз 3.Парапротеинемические гемобластозы 4.Лимфогранулематоз (ходжкинская лимфома) 5.Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы) ЛПЗ - злокачественные или доброкачественные новообразования, которые развиваются из клеток лимфоидного ряда, находящихся на разных стадиях дифференцировки.злокачественные или доброкачественные новообразованияклеток лимфоидного ряда


Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы) 1.Гетерогенная группа неопластических заболеваний, происходящих из иммунной системы 2.Клеткой источником опухоли является клетка периферического лимфоузла 3.Характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление "опухолевых" лимфоцитов.


Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения В-клеточные опухоли из предшественников В-лимфоцитов: В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников (В- клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников). В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов: В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома) В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Лимфоплазмоцитарная лимфома Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты) Волосатоклеточный лейкоз Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В- лимфоциты) Фолликулярная лимфома Лимфома из клеток мантийной зоны Диффузная В-крупноклеточная лимфома Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома Первичная экссудативная лимфома Лимфома / лейкоз Беркитта


Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения Т- и NK-клеточные опухоли из предшественников Т-лимфоцитов: Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников) Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов: Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов Агрессивный NK-клеточный лейкоз Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+) Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки Грибовидный микоз / синдром Сезари Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным поражением кожи Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным системным поражением




Патогенез лимфом 1. Рост и метаболизм опухоли 2. Опухолевые клетки подавляют развитие нормальных клеток и вызывают иммунологическую недостаточность (иммунодефицитное состояние). 3. Развиваются иммунные реакции, обусловленные продукцией антител направленных против антигенов собственных тканей (иммунная гемолитическая анемии или иммунная тромбоцитопении, парциальной красноклеточной аплазии у больных с лимфомой) 4. Нарушается функция близлежащих органов


Клиническая картина лимфом Симптомы интоксикации –не вызывает ни каких субъективных ощущений у больного и может быть обнаружена при случайном осмотре –слабости, повышенной утомляемости, повышение температуры, снижении массы тела –проливные поты, особенно в ночные часы, немотивированный кожный зуд и плохая переносимость укусов кровососущих насекомых Симптомы прогрессии массы опухоли –Метастатический синдром (большие л/у) –Иммунологический синдром (иммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения, волчаночноподобный синдром) –Снижение иммунного статуса (частые бактериальные и вирусные инфекции)






Диагноз лимфом Диагноз лимфомы основывается на исследовании морфологического субстрата опухоли - Биопсия (хирургическое удаление) пораженного лимфатического узла с его последующим морфологическим и иммунологическим исследованием Обычно исходной точкой диагностического поиска является обнаружение немотивированного увеличения лимфатических узлов. Увеличение лимфатического узла без видимых причин до размера более 1 см и существование такого увеличенного узла более 1 месяца является основанием для выполнения биопсии лимфоузла.

















Классификация стадии лимфом I стадия - увеличение одной группы лимфатических узлов II стадия - увеличение двух и более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы III стадия - Увеличение двух и более групп лимфоузлов по разные стороны от диафрагмы IV стадия - Поражение внутренних органов V стадия - поражении костного мозга опухолевыми клетками "лимфома с лейкемизацией" Подстадия А В




Упрощенный вариант диагностики неходжкинских лимфом по степени злокачественности: Лимфомы состоящие из незрелых клеток (лимфобластов) -- лимфома высокой степени злокачественности. Лимфомы состоящие из клеток промежуточной зрелости (пролимфоцитов) -- лимфома промежуточной степени злокачественности. Лимфомы состоящие из зрелых клеток (лимфоцитов) -- лимфома низкой степени злокачественности.


Общая характеристика злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Острые лимфобдастные лейкозы Лимфомы Лимфогра нулематоз Происхождение 80% В-клеточные 20% Т-клеточные 90% В-клеточные 10% Т-клеточные Не определено Локализация очагов опухолевого роста.Локализованная опухольРедко Часто.Вовлечение лимфоузловЧастоРазные группы Соседние группы.Экстранодальные очагиЧасто Редко.СредостениеЧасто (Т-клеточные)РедкоЧасто.Брюшная полостьРедкоЧастоРедко.Костный мозгВсегдаЧастоРедко Наличие общих симптомовЧастоРедкоЧасто Хромосомные аберрации Часто (транслокации, делеции) Часто (анеуплои дия) Вероятность излечения40-60%30-40%75-85 %


Больной П., 72 лет, поступил по поводу обострения хронической пневмонии. При осмотре пальпируются увеличенные до куриного яйца лимфоузлы: шейные, паховые, подмышечные. Лимфоузлы мягкие, не спаяны между Легкие: коробочный оттенок перкуторного звука, рассеянные сухие хрипы с обеих сторон. Гепатоспленомегалия. Кровь: Hb - 74 г/л, эритроциты - 2,3 1012, ретикулоциты - 20%, лейкоциты - 5,0 109: э – 1%, п/я - 2%, с/я - 17%, лимфоциты - 79%, моноциты - 1%, СОЭ 60 мм/ч, клетки лейколиза. Тромбоциты Случай из практики






Интерактивные вопросы 3. При выявлении в костномозговом пунктате клеток морфологически схожих с клетками первичного очага лимфомы следует думать о 1.Трансформации лимфомы в лейкоз 2.Метастазировании лимфомы в костный мозг 3.Развитии бластного криза при лимфоме




Интерактивные вопросы 5. Что может быть в костномозговом пунктате при ходжкинской лимфоме 1.Нормальный клеточный состав 2.Лимфоцитоз до 20% 3.определяться клетки морфологически схожие с клетками первичного очага лимфом 4.Угнетение всех ростков кроветворения 5.Определяться бласты


Литература 1.Абдулкадыров К.М. с соавт. Гематологические синдромы в общей клинической практике // «Элби», Санкт-Петербург С Гематологические синдромы в клинической практике, под редакцией Вягорской Я.И., Киев «Здорье» 1981 од 3.Воробьёв А.И. Руководство по гематологии.// «Ньюдиамед», Москва Т1. 4.Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии// «Бином»- Москва С Гусева С.А., Вознюк В.П. Болезни системы крови. Справочник. // «МЕДпресс-информ».- Москва С Внутренние болезни под редакцией Рябва С.И., Алмазова В.А., Шляхто Е.В., Санкт- Петербург, СпецЛит, 2000 год 7.Клиническая онкогематология, под редакцией Волковой М.А., Москва, «Медицина,» 2001 год 8.Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // «Бином».-Москва С, М.Вецлер, К.Блумфильд МИЕЛОИДНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ. From Harrison"s Principles of Internal Medicine. 14-th edition, Г.И. Абелев. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. Биохимия, 2000, 65, Болезни крови, «издательство энциклопедия», Москва, 2005 год 12.Диагностика и лечение ДВС крови, Лычев В.Г., москва, «медицина» 1993 год 13.Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза, Баркаган З.С., Момот А.П., «Ньюдиамед», москва 2001 год 14.Актуальный гемостаз, Воробьев П.А., «Ньюдиамед», москва 2004 год

Классификация лимфоидных неоплазий по ВОЗ (2000г.) – рабочая классификация, используемая в гематологической практике в настоящее время

Т- и NK -клеточные опухоли:

Из предшественников Т-клеток:

Т- лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (острый лимфобластный лейкоз из Т-клеток- предшественников

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) клеток:-

1. Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

2. Т-клеточный крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз

3. Агрессивный NK -клеточный лейкоз

4. Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV 1+)

5. Экстранодальная NK \ Т- клеточная лимфома, назальный тип

6. Т- клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

7. Гепатолиенальная γδ Т-клеточная лимфома

8. Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки

9. Грибовидный микоз \синдром Сезари

10. Анапластическая крупноклеточная лимфома Ki -1(+)-клеточная с первичным поражение кожи

11. Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная

12. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

13. Анапластическая крупноклеточная лимфома, Ki-1(+)-клеточная с первичным системным поражение

Лимфома Ходжкина\болезнь Ходжкина (БХ):

1. Нодулярный вариант БХ с лимфоидным преобладанием

2. Нодулярный склероз БХ (градации 1 и 2)

3. Классическая БХ с большим количеством лимфоцитов

4. Смешанноклеточный вариант БХ

5. Лимфоидное истощение БХ

Выделенные варианты лимфопролиферативных заболеваний – наиболее часто встречаемые.

В- клеточный хронический лимфолейкоз\лимфома из малых лимфоцитов

Определение: В-клеточный хронический лимфолейкоз\лимфома из малых лимфоцитов или хронический лимфолейкоз – это зрелоклеточная лимфоидная опухоль (более чем в 90% случаев В-клеточная).

Морфологический субстрат – зрелые лимфоциты, клетки Боткина-Гумпрехта (раздавленные лимфоциты)

Критерии диагноза (Международное рабочее совещание, 1989г.):

    абсолютное количество лимфоцитов крови превышает 10,0·10 9 /л

    более 30 % лимфоцитов в костно-мозговом пунктате

    иммунологическое подтверждение наличия В-клеточного клона лейкемических лимфоцитов (CD5, CD23)

Стадии (K.Rai, 1975):

0 – только лимфоцитоз более 15,0·10 9 /л в крови. В костоном мозге более 40%

1 – Лимфоцитоз + лимфаденопатия

2 - Лимфоцитоз + спленомегалия и (или) гепатомегалия независимо от увеличения лимфоузлов

3 - Лимфоцитоз + содержание гемоглобина ниже 110 г/л независимо от изменений в других органах

4 - Лимфоцитоз + количество тромбоцитов менее 100,0·10 9 /л независимо от наличия анемии, вовлечения лимфоузлов и органов

Стадии (J.Binet, 1981):

Формы (по А.И. Воробьеву, М.Д.Бриллиант, 1985-2000гг.): - не надо

    доброкачественная;

    прогрессирующая;

    селезеночная;

    опухолевая;

    абдоминальная;

    костномозговая.

Осложнения:

    Аутоиммунные (гемолитическая анемия, тромбоцитопения)

    Инфекционные

    Иммунокомплексные (синдром Шенлейн-Геноха, полинейропатия)

    Экссудативный плеврит

    Нейролейкемия

    Трансформация в неходжкинскую лимфому

Пример формулировки диагноза:

Хронический лимфолейкоз, стадия В, впервые выявленный, гемолитическая анемия средней степени тяжести.

ВОЛОСАТО-КЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Определение: Волосато-клеточный лейкоз - редкое лимфопролиферативное заболевание, морфологический субстрат – мононуклеары среднего или большого размера голубой или базофильной цитоплазмой, округлым или овальным ядром, цитоплазма с неровными краями (тип В).

Критерии:

    Обнаружение в крови и костном мозге характерных патологических клеток

    Фиброз костного мозга

    Угнетение нормального кроветворения (одно-, двух- или трёхростковая цитопения)

    Патологическая инфильтрация красной пульпы селезёнки

    Высокая активность тартаризиновой кислой фосфатазы в патологических клетках

    Экспрессия клетками CD19, CD20, CD22

    Длительное течение, спленомегалия, лимфаденопатия

1. Хроническая

2. Терминальная

3. Рецидив

Стадии по результатам терапии:

1. Полная ремиссия - количество патологических клеток в костном мозге составляет не превышает 5 %, в крови их нет, уровень гемоглобина не менее 120 г/л, число лейкоцитов не менее 2,5·10 9 г/л, печень и селезёнка не увеличены.

2. Частичная ремиссия – количество патологических клеток в крови и костном мозге составляет менее 50 % их исходного уровня, уровень гемоглобина не менее 100 г/л, число лейкоцитов не менее 1,5·10 9 г/л, тромбоцитов – не менее 75,0·10 9 г/л, размеры печени иселезёнки составляют не более половины исходных

3. Минимальный эффект – хотя бы один показатель гемограммы соответствует принятым для полной ремиссии, но количество клеток в гемограмме и миелограмме. Размеры печени и селезёнки могут уменьшиться менее чем на 50% по сравнению с исходными

4. Отсутствие эффекта – нет минимального эффекта

Осложнения:

    Аутоиммунные: кожные васкулиты, артралгии, артриты, узловатая эритема

    Инфекционные

    Геморрагические

Пример формулировки диагноза:

Волосато-клеточный лейкоз, впервые выявленный, терминальная стадия, отсутствие эффекта от терапии. Узловатая эритема, спленомегалия, геморрагический синдром тяжёлой степени, хронический пиелонефрит, обострение средней степени тяжести, ХПН I

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА)

Определение: Лимфогранулематоз – первичное опухолевое заболевание лимфатической системы. (Kaplan, 1972).

Субстрат – полиморфно-клеточная гранулема, образованная лимфоцитами, патологическими гигантскими клетками, гистиоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, плазматическими клетками и фиброзной тканью.

Диагностическое значение имеет обнаружение в гистологическом препарате клеток Березовского – Рид – Штернберга (крупные, двух- и более ядерные клетки со структурным хроматином ядер и крупными нуклеолами, размерами сопоставимыми с диаметром ядра малого лимфоцита; в каждом ядре – одна круглая нуклеола с розоватым оттенком) и клеток Ходжкина (одноядерные, в остальном соответствуют клеткам Березовского – Штернберга). Отличительные иммунофенотипические характеристики этих клеток – маркеры CD15 иCD30.

  • II. Эндемический и спорадический зоб (йоддефицитные заболевания).
  • III. БОЛИ, ВЫЗВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ОРГАНОВ, НЕ ОТНОСЯЩИХСЯ К ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЕ, И ОБЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

    • Острый лимфобластный лейкоз и лимфобластная лимфома
    Острый лимфобластный лейкоз и лимфобластная лимфома являются заболеваниями, между которыми провести четкое разделение довольно сложно.

    Острый лимфобластный лейкоз является наиболее распространенной опухолью кроветворной ткани у детей, составляя 30% от всех злокачественных опухолей детского возраста. Пик заболеваемости приходится на возраст 3-4 года, затем частота его снижается. Второй подъем, хотя и не очень существенный, регистрируется в возрасте 50-60 лет.

    Лимфобластные лимфомы также в основном встречаются у детей, причем гораздо чаще других лимфом, а у взрослых на их долю приходится менее 5% лимфом. Пик заболеваемости приходится на 20-40 лет, болеют чаще мужчины.

    Клинические признаки острого лимфобластного лейкоза разнообразны. До установления диагноза болезнь месяцами может протекать с незначительными проявлениями. Однако дебют может быть острым и бурным. К наиболее частым симптомам заболевания относят слабость, сонливость, повышение температуры тела, не связанные с инфекцией, боли в костях, боли в суставах. Иногда единственной жалобой, особенно у детей, являются боли в костях и позвоночнике. В ряде случаев отмечается увеличение лимфатических лимфоузлов, возможно увеличение печени и селезенки.

    У 1% пациентов отмечается головная боль, тошнота, рвота. Помимо этого часто имеют место бледность кожных покровов, многочисленные синяки, кровоточивость десен.

    По своим проявлениям острый лимфобластный лейкоз и лимфобластная лимфома довольно схожи и различия меду ними иногда можно выявить только при изучении пунктата костного мозга, так как процентное содержание опухолевых клеток в костном мозге у них отличаются. При лимфобластных лимфомах – лимфоидная ткань является первичным очагом опухолевого роста; в половине случаев ведущей клинической симптоматикой является увеличением шейных, надключичных или подмышечных лимфоузлов; у 50-70% больных обнаруживают объемное образование в средостении. При остром лимфобластном лейкозе поражение лимфоузлов, селезенки, печени вторично.

    Для верификации диагноза необходимо проведение ряда лабораторных и функциональных исследований, таких как общий анализ крови, УЗИ, рентгенография органов грудной клетки, биопсия костного мозга и исследование полученного материала с помощью различных методов (иммунофенотипирование, морфологическое, гистохимическое и молекулярно-биологическое исследования) и т.д.

    В клиническом анализе крови выявляется увеличенное количество лейкоцитов, снижение тромбоцитов. Возможно также уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, гемоглобина и тромбоцитов за счет подавления нормального кроветворения лейкемическим клоном.

    При рентгенографическом исследовании грудной клетки в 5-10% случаев регистрируется увеличение средостения или внутригрудных лимфатических узлов.

    В пунктате костного мозга отмечается увеличение молодых кроветворных клеток – бластов.

    При проведении диагностических мероприятий очень большое внимание уделяется методу иммунофенотипирования клеток опухолевого клона с целью верификации заболевания на Т-клеточный лейкоз/лимфому или В-клеточный лейкоз/лимфому, так как прогноз заболевания и тактика терапии значительно различаются (в зависимости от принадлежности Т-клеточной или В-клеточной линии). Клиническая картина у опухолях с различным фенотипом также может отличаться. Например, при высоком уровне лейкоцитов (выше 50 х 109/л) и значительном увеличении лимфатических узлов и селезенки в большинстве случаев опухоль имеет Т-клеточный иммунофенотип.

    Вообще Т-клеточная принадлежность опухоли относится к менее благоприятным прогностическим факторам, однако с внедрением более интенсивных схем полихимиотерапии результаты лечения больных Т- и В- клеточными вариантами острых лимфобластных лейкозов постепенно сравниваются.

    Учет прогностических факторов дает возможность провести дифференцированное лечение. При неблагоприятном прогнозе и наличии подходящего донора проводят высокодозную химиотерапию с трансплантацией костного мозга.

    Различия между острыми лимфобластными лейкозами и лимфобластными лимфомами заключаются только в процентном содержании опухолевых клеток в костном мозге, поэтому лечат их одинаково.

    Лечение впервые острого лимфобластного лейкоза/лимфомы проводится посредством химиотерапии и состоит из двух фаз – индукции и консолидации. Цель первой фазы – уничтожение массы опухоли, цель второй – уничтожение остаточной массы и предотвращение рецидива. При этих опухолях центральной нервной системы, что нередко бывает при рецидивах лекоза/лимфомы, проводят облучение головы.

    По данным ряда исследований, современные схемы химиотерапии увеличили частоту полных ремиссий с 50 до 85%. Т-лимфобластные лимфомы и В-лимфобластные лимфомы у взрослых поддаются лечению несколько хуже, чем у детей.

    Хронический лимфолейкоз - «болезнь пожилых», чаще всего развивается у лиц, старше 50 лет и протекает очень длительно.

    Это онкологическое заболевание лимфатической ткани, при котором опухолевые лимфоциты накапливаются в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенки. В отличие от острых лейкозов, опухоль растет достаточно медленно, вследствие чего нарушения кроветворения развиваются лишь в поздних стадиях развития заболевания.

    Чаще всего первым симптомом хронического лимфолейкоза является увеличение размеров лимфатических узлов. В следствие сильного увеличения селезенки (до нескольких кг), возможно возникновение ощущения тяжести в животе. Нередко больные испытывают значительную общую слабость, теряют вес, у них повышена частота развития инфекционных заболеваний. Симптомы развиваются постепенно, в течение длительного времени. Примерно в 25% случаев заболевание обнаруживают случайно при анализе крови, назначенном по другому поводу (диспансеризация, обследование по поводу негематологического заболевания).

    Существует несколько подходов к определению стадий хронического лимфолейкоза - системы Rai, Binet и Международной рабочей группы по хроническому лимфолейкозу. Все они учитывают то факт, что продолжительность жизни больных хроническим лимфолейкозом зависит от степени распространенности опухоли (числа пораженных групп лимфатических узлов) и степени нарушения кроветворения в костном мозге. Нарушение костномозгового кроветворения, вызванное опухолевым ростом в костном мозге, ведет к развитию анемии (снижению числа эритроцитов в крови) и тромбоцитопении (снижению числа тромбоцитов). Определение стадии хронического лимфолейкоза позволяет принять решение о необходимости начать лечение и выбрать наиболее приемлемый для данного больного режим терапии.

    В соответствии с современной системой стадирования хронического лимфолейкоза, предложенной Международной рабочей группой по хроническому лимфолейкозу, выделяют три стадии:

    Стадия А - лимфоцитоз при поражении не более 2-х групп лимфатических узлов (или в отсутствие их поражения); тромбоцитопения и анемия отсутствуют.

    Стадия В - поражены 3 и более группы лимфатических узлов; тромбоцитопения и анемия отсутствуют.

    Стадия С - наличие тромбоцитопении или анемии независимо от числа пораженных групп лимфатических узлов.

    В зависимости от наличия тех или иных симптомов, к буквенному обозначению стадии хронического лимфолейкоза могут быть добавлены римские цифры:

    I - при наличии лимфаденопатии

    II - при увеличении селезенки (спленомегалии)

    III - при наличии анемии

    IV - при наличии тромбоцитопении

    В отличие от других форм лейкозов, считают, что при хроническом лимфолейкозе нецелесообразно проведение терапии в ранних стадиях заболевания. Это обусловлено тем, что у большинства пациентов в начальных стадиях хронического лимфолейкоза заболевание носит "тлеющий" характер, и больные могут долгое время обходиться без лечения, нормально себя чувствуя и сохраняя привычный образ жизни. Лечение необходимо начинать лишь при появлении признаков прогрессирования заболевания, к которым относят:

    · Быстрое нарастание числа лимфоцитов в крови

    · Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов

    · Значительное увеличение селезенки

    · Нарастание анемии и тромбоцитопении

    · Появление симптомов опухолевой интоксикации - лихорадки, ночных потов, потери веса, выраженной слабости

    Существует несколько подходов к лечению хронического лимфолейкоза :

    · Химиотерапия

    · К эффективным методам лечения хронического лимфолейкоза относят биоиммунотерапию с применением моноклональных антител. Введение этих препаратов позволяет селективно уничтожать опухолевые клетки, не повреждая здоровые ткани организма.

    · При неудовлетворительной эффективности других методов лечения, может быть осуществлена высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

    · Лучевая терапия применяется в качестве вспомогательного метода лечения при наличии большой опухолевой массы.

    · Удаление селезенки (спленэктомия) иногда показана при значительном ее увеличении

    61. МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ (множественная миелома, плазмоцитома) - заболевание кроветворных органов, характеризующееся наличием злокачественных опухолей системы В-лимфо-цитов, плазматических клеток, продуцирующих парапротеины.

    Миеломные клетки, представляющие собой патологический клон, пролиферируют в костном мозге. Как при любой злокачественной опухоли, миеломные клетки могут расселяться по всем органам и тканям, но прежде всего поражают кости.

    В зависимости от характера секретируемых иммуноглобулинов выделяют 5 основных форм миеломной болезни: G, А. D, Е и Бенс-Джонса. К редким формам относятся М-миелома и несекретирующая миелома.

    Согласно клинико-анатомической классификации, различают солитарную (костную и внекостную) и генерализован-ную формы. Генерализованная форма делится на множественно-опухолевую, диффузно-узловатую и диффузную формы. Иногда эти формы являются фазами развития заболевания.

    Клиника. Миеломная болезнь чаще возникает у людей старше 50 лет. Первым симптомом ее является боль в костях (в позвоночнике, ребрах, тазовых костях и др.), обусловленная деструктивными изменениями, возникающими в связи с разрастанием в них миеломных опухолевых образований. Иногда боль в костях, увеличение СОЭ и необъяснимая протеинурия отмечаются задолго до развития полной клинической картины. Вследствие этого больные долгое время, не имея точного диагноза, получают симптоматическую терапию. В дальнейшем появляются слабость, частые инфекционные процессы, иногда - спонтанные переломы костей.

    При осмотре больных можно обнаружить деформации костей, опухолевидные образования в мягких тканях. Миеломные узлы могут прорастать в легкие, плевру, ретробульбарную клетчатку глаза, спинной и головной мозг, вызывая соответствующую симптоматику, в том числе параплегии с нарушени-ем функций тазовых органов. Часто присоединяющиеся различные инфекционные процессы обусловлены нарушением продукции нормальных иммуноглобулинов, антителообразования, а также гранулоцитопенией. В связи с инфильтрацией костного мозга миеломными клетками нарушается эритропоэз, появляется нормохромная анемия, количество лейкоцитов и тромбоцитов также снижается, а в начале заболевания оно может быть нормальным.

    Характерным и ранним симптомом заболевания служит увеличение СОЭ, что объясняется нарушением белкового обмена. СОЭ может быть нормальной лишь при миеломе Бенс-Джонса и формах миеломной болезни с низкой секрецией сывороточного патологического иммуноглобулина.

    Белковая патология заключается в увеличении содержания общего белка в крови, гиперглобулинемии, снижении аль-бумино-глобулинового коэффициента до 0,6-0,2. На электро-фореграмме патологические белки (парапротеины) образуют полосу (М-градиент).

    Одно из наиболее частых и тяжелых проявлений парапротеинемии - миеломная нефропатия (парапротеинемический нефроз), при которой наблюдается протеинурия, цилиндрурия, наличие белка Бенс-Джонса в моче (при соответствующей форме миеломы). Постепенно развивается почечная недостаточность, в основе которой лежит нефросклероз. Возможен некронефроз. У 15-20 % больных миеломной болезнью обнаруживается парамиелоидоз с поражением сердца, суставов, легких, кожи. На рентгенограммах костей (особенно черепа, таза, позвоночника, ребер) отмечаются деструктивные изменения, дефекты округлой формы соответственно расположению миеломатозных узлов.

    При диффузной форме миеломной болезни дефекты в костях могут отсутствовать или проявиться по типу остеопороза. При миеломной болезни наблюдаются повышенная вязкость крови и в связи с этим нарушение микроциркуляции, ретинолатия, расширение вен сетчатки, кровоточивость слизистых оболочек, парестезии.

    Диагностика и дифференциальная диагностика. Решающее значение при диагностике миеломной болезни имеют следующие симптомы: костная патология (боль в костях, патологические переломы костей, деструктивные изменения в них при рентгенологическом исследовании); костномозговой синдром (наличие в пунктате более 10-15% миеломных клеток, анемия, высокая СОЭ); синдром белковой патологии (гиперпро-теинемия, гиперглобулинемия, парапротеинемия); почечный синдром (протеинурия, почечная недостаточность).

    В начальной стадии миеломной болезни диагноз поставить трудно. Следует обращать внимание на боль в костях, высокую СОЭ, длительную, ничем не объяснимую протеинурию. Эти симптомы должны побудить врача проконсультировать больного у гематолога.

    Дифференциальную диагностику необходимо проводить с заболеваниями почек (нефритом, амилоидозом), метастазами опухоли в кости. Кроме клинических симптомов, характерных для вышеуказанных заболеваний, ведущую роль играет исследование костномозгового пунктата (обнаружение миеломных клеток при миеломной болезни и опухолевых - при метастазах опухоли в костный мозг).

    Лечение. Назначают сарколизин (мельфалан) внутрь по 10 мг через день (на курс 200-300 мг) или циклофосфан внутривенно или внутримышечно по 200 мг ежедневно или по 400 мг через день или по 600 мг с интервалом в 3 дня (на курс 8-10 г) в сочетании с кортикостероидными гормонами (преднизолон по 20-30 мг в сутки) и анаболическими гормонами (нераболом, метандростенолоном, ретаболилом и др.), эргокальциферол по 20000-100000 ME в сутки.

    Первые 3-4 курса химиотерапии повторяют каждые 1,5- 2 мес, затем при стабилизации процесса интервалы удлиняют до 3-4 мес. При корешковой боли возможно введение циклофосфана интратекально по 400 мг 1 раз в 1-2 нед.

    Поделиться с друзьями:
    Похожие публикации