Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли при раннем раке молочной железы. Гистологическое исследование молочной железы Рецепторный статус опухоли молочной железы

Обязательным является определение статуса эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, оптимальным является метод иммуногистохимии.

Одновременно проводится иммуногистохимическое определение экспрессии HER2-рецепторов для выбора дальнейшего лечения.

Данное исследование поддержано Представительством фармацевтической компании "Hoffman-La Roche" в Армении.

В случае, если это исследование дает результат (++), необходимо провести определение амплификации HER2 гена методами флюоресцентной (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH).

Что такое рецепторы к эстрогенам и прогестерону?

Рецепторы к эстрогенам и прогестерону являются белковыми молекула¬ми, которые располагаются на поверхности опухоли. Эстрогены и прогестерон, которые вырабатываются в организме человека, соединяются с этими рецепторами. В результате происходит стимуляция роста опухоли.

Как определить наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону?

Материалом для исследования является опухоль (полученная после операции) или ее часть (после биопсии).
Метод: иммуногистохимическое окрашивание (ИГХ).

Зачем определять ЭР и ПР?

Определение рецепторов к эстрогенам и прогестерону является одной из важнейших диагностических мер, позволяющих определять чувствительность опухоли к гормоноте¬рапии. Рецепторный статус является важнейшим фактором в определении риска развития рецидива рака молочной железы.

Где можно определить ЭР и ПР?

В Центре Медицинской генетики и первичной охраны здоровья проводится определение рецепторного статуса. В настоящее время в Ереване существует только одна лаборатория, в которой проводится исследование на содержание эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Если вам необходимо определение рецепторов вы можете обратиться к нам.

При проведении иммуногистохимического окрашивания нами используются реактивы фирмы ДАКО (Дания), являющейся признанным лидером в данной области во всем мире.

Как часто встречаются гормональные рецепторы на поверхности клеток РМЖ?

Около 75% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов (Эр-положительные).
Около 65% из этих гормонально-позитивных опухолей имеют на поверхности и прогестероновые рецепторы (Пр-положительные).
Около 25% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-негативными как в плане эстрогена, так и прогестерона.
Около 10% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов и негативными в плане прогестероновых рецепторов.
Около 5% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-негативными в плане эстрогеновых рецепторов и позитивными в плане прогестероновых рецепторов.

Злокачественные образования молочной железы относится к самым частым болезням с летальным исходом среди женского населения во всем мире. Они лидируют среди раковых заболеваний, и составляют около 11% от общего числа диагностированных онкологических новообразований.

К большому счастью, современный уровень развития медицины позволил снизить уровень смертности женщин страдающих от рака молочной железы, из-за открытия современных препаратов для химиотерапии, и улучшенному скринингу с возможностью более ранней диагностики.

Перед тем как поставить точный диагноз и начать необходимую терапию рака молочной железы, нужно выяснить биологический портрет опухоли. В комплекс этого описания должно входить:

Стадия опухоли;
Наличие метастаз;
Индекс пролиферативной активности ki-67;
Статус HER2.

HER 2 это ген, (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) – человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2. Являет собой трансмембранный белок, который имеет, огромную роль в процессах движения сигналов роста на клеточном уровне. HER2 относится к семейству HER-белков, которые состоят из рецепторов фактора роста 4 видов: HER1, HER2, HER3, HER4.

В нормальной физиологии, HER2 способствует передачи сигналов, которые регулируют деление и жизненный цикл клеток, но его гиперэкспрессия может стать причиной злокачественной мутации. Связь гиперэкспрессии HER2 и канцерогенеза хорошо изучена на примере рака груди у женщин (примерно 30% женщин больных раком груди, имеют HER2 позитивный тип) , так же, данный тип онкологического процесса относится к главным маркерам рака ЖКТ (около 15-20% случаев поражения желудка или пищевода относятся к HER2 – позитивным).

Сегодняшнее диагностирование рака, в обязательном порядке включает определение HER2 статуса, опираясь на полученные результаты диагностики, врачи делают прогноз на дальнейшее лечение и выживаемость пациентки. Отличительной чертой HER2 позитивного рака молочной железы считается его повышенная агрессивность (он растет и распространяется намного быстрее, чем HER2 негативный тип). Но невзирая на это, HER2 позитивный рак показывает отличные показатели эффективности терапии специфическими препаратами Герцептин и Лапатиниб, которые не помогут при диагнозе HER2 негативный рак молочной железы.

Диагностика

Наилучшим методом исследования HER2 типа рака, считается патологоанатомическое исследование, которое проводится двумя способами (иммуногистохимия и гибридизация in situ). Эти методики помогают увидеть максимально полную картину патологического процесса, рассчитать морфологическую характеристику и интерпретировать количественную экспрессию HER2.

Иммуногистохимия – является методом микроскопического исследования с применением светлого поля, при котором проводят параллельное определением HER2-статуса, и оценивают морфологию тканей. ИГХ достаточно простой метод, проводится быстро и не требует больших финансовых затрат (чем пользуются многие патологоанатомические лаборатории).

Но полагаться на результаты только этого метода неразумно, так как критерии оценивания ИГХ в большей степени субъективные и полуколичественные, что в некоторых случаях приводит к получению неправильных результатов.

Материал, который был оценен как ИГХ-2 позитивный, необходимо протестировать повторно с использованием метода гибридизации in situ, что бы получить более достоверный результат.

Гибридизация in situ (FISH ) – эта методика микроскопического исследования, но уже в темном поле, для которого используют ДНК зонды, которые связанные с флуоресцентной меткой для количественного определения уровня амплификации гена HER2. Методика проведения состоит в связывании HER2 зонда и локусом гена HER2 на 17 хромосоме, в то время как зонд CEP17 связывается с центромерным участком 17 хромосомы.

Полученный ответ исследования оценивают как пропорции числа копий гена HER2 к числу копий 17 хромосомы. FISH-положительным считается образец, в котором соотношение HER2:CEP17 больше или равно 2,0.

В большинстве случаев in situ применяют для подтверждения неопределенных результатов ИГХ, но он может быть использован в роли начального и основного метода.

Те пациентки, которые пользовались методом гибридизации как первичным диагностическим методом, и их образцы оценены как положительные, сразу же направляются на анти-HER2-терапию. Если же в качестве основного метода было применено ИГХ, гибридизация in situ должна выполняться при всех ИГХ 2 + результатах для подтверждения HER2 статуса и определения количественной оценки амплификации гена HER2. Целевое лечение опухоли является эффективной для больных женщин с гиперэкспрессией HER2 (то есть положительный HER2 тип рака).

Сделаны выводы, насчет больных с результатами ИГХ3+, которые имеют положительный HER2 статус, но на ИГХ 0/1+ — был отрицательный. В таком случае ИГХ2+ образцы считаются неопределенными и подлежат повторному тестированию методом гибридизации in situ. Образец ИГХ 2+/ ISH – положительный, расцениваются как HER2 позитивный.
Если у доктора возникают сомнения насчет результата ИГХ3+, он решает провести повторное определение HER2 статуса, но уже с использование другого метода.

Лечение

Увеличенная активность HER2 рецептора отмечается приблизительно у 1/3 всех больных женщин с диагнозом рак молочной железы, что взаимосвязано с негативными прогнозами насчет протекания процесса и реакцией новообразования на химио и гормонотерапию. Гиперэкспрессия данных рецепторов делает рак в большей степени агрессивным. Это позволяет делать прогноз насчет прогрессирования процесса, и представляет возможность определить цели для нацеленного действия на злокачественные клетки, которые содержат данный рецептор.

Ген HER2, влияет на продукцию белка HER2, относится к протоонкогенам, то есть, не смотря на то, что белок в норме имеет регулирующую функцию, любое отклонение в генах HER2 может стать предрасполагающим фактором к возникновению рака, вот почему в диагностике рака важен показатель статуса HER2.

Около 30% больных раком груди имеют повышенное количество белка HER2. Если сравнивать таких пациентов с женщинами, которые имеют HER2 отрицательный тип, можно выяснить что первая группа поддается более сложному течению онкологического процесса и быстрому развитию, а методы лечения по типу химиотерапии способны только усугубить их состояние.
Особенности HER2+ рака:

Существует большой процент того, что он рецидивирует после лечения.
Практика показывает, что HER2+ рак слабо реагирует на лечение противоопухолевыми препаратами, которыми проводят стандартное лечение рака молочной железы. Так же, доказаны негативные последствия применения стандартных приемов химиотерапии для лечения данного типа рака, они выражаются в виде увеличения выработки белка, и увеличения скорости роста опухоли.

Начало ранней таргетной терапии препаратом Герцептин, позволяет предупредить раннюю прогрессию образования путем блокировки HER2 рецепторов. Современные специалисты в области онкологии, пользуются передовыми методиками терапии, которые показывают отличные результаты, за счет прямого воздействия на измененные клетки – мишени. Сделаны выводы по поводу приема препарата Герцептин (пациенты, которые начали лечение данным препаратом на ранних стадиях, имеют на 50% ниже прогноз насчет рецидива, нежели те пациенты, которые не лечились данным средством).

Во время использования Герцептина параллельно с химиотерапией, у половины пациентов наблюдают полное исчезновение опухоли. Если остаются небольшие частицы, хирурги с легкость производят их удаление. Выживаемость после такого курса лечения увеличивается в разы, а метастазы не обнаруживаются в течение многих лет.

Препарат Герцептин назначают больным с HER2 позитивным типом опухоли, что можно определить благодаря методам, описанным выше, их должны проводить в лабораториях онкологических диспансеров. Препарат назначается при ИГХ3+, в случае 1+ или 2+ , необходимо использовать еще один метод — FISH.

Лечение Герцептином уместно использовать, исключительно для пациенток с положительной экспрессией HER -2.

Прогноз

Наличие HER2-позитивного рака относится к группе с неблагоприятным прогнозом, и эта форма хуже поддается химио- и гормональной терапии. Но использование прицельного метода лечения и комбинирование его с традиционными, что возможно только при данном типе, существенно повысило шансы на выживаемость и прогноз на успешное лечение этой болезни в последние 10 лет.

Видео по теме

Гистологическое исследование ткани молочной железы является заключительным этапом в обследовании пациента. Данное исследование позволяет патоморфологу охарактеризовать структуру опухоли, - ее злокачественность или доброкачественность, и оценить ее биологические свойства, что позволяет клиницисту планировать дальнейшее лечение пациента и оценивать прогноз его заболевания.

Материал для гистологического исследования получают несколькими способами:

путем аспирационной биопсии с помощью тонкой иглы, представляющей на исследование пунктат образования молочной железы
путем инцизионной (ножевой) биопсии, представляющей на исследование фрагмент молочной железы

При изучении цитологических препаратов пунктата образования в молочной железе, либо при изучении фрагмента молочной железы патоморфолог выставляет окончательный диагноз. При этом аспирационное цитологическое исследование должно быть обязательно подтверждено гистологическим исследованием особенно в тех случаях, когда возникает необходимость проведения калечащей операции. Подобные исследования проводятся в момент операции (cito-диагностика) для определения объема операции и предварительного выбора терапии. После морфологической верификации диагноза РМЖ проводится плановое исследование удаленного фрагмента или всей ткани молочной железы с регионарными лимфоузлами.

При проведении патоморфологического исследования указывается детальная гистологическая характеристика опухоли и состояние регионарных лимфоузлов.

Гистологическая характеристика РМЖ включает:

гистологическую форму опухоли (например, тубулярные, медуллярные, аденокистозные формы характеризуются более благоприятным прогнозом; раки с метаплазией, Педжета – менее благоприятным прогнозом);
степень злокачественности или дифференцировки (опирается на степень структурного и клеточного атипизма, на выраженность пролиферативных процессов – при I степени злокачественности 5-летняя выживаемость составляет 75%, при II – 53%, при III – 31% соответственно);
наличие или отсутствие круглоклеточной инфильтрации по периферии узла или в самом узле (инфильтрация отражает местную иммунную реакцию на рост опухоли);
степень распространения (с акцентом на наличии опухолевых элементов в кровеносных и/или лимфатических сосудах, состоянии краев резекции);
состояние регионарных лимфоузлов (главный дискриминирующий прогностический признак).

Анализ большого количества наблюдений показал, что гистоструктура РМЖ в определенной степени влияет на течение заболевания, однако высказаться об индивидуальном прогнозе на этом основании не представляется возможным. В настоящее время все большее значение, особенно при планировании адъювантной и неоадъювантной (предоперационной и постоперационной) терапии, приобретают свойства опухоли, представление о которых можно получить с помощью иммунохимическиих методов исследования.

Иммунохимические методы - основаны на реакции "антиген-антитело" в опухолевой ткани. Они позволяют определить рецепторы (антигены, тканевые маркеры) в определенных компонентах тканей, типах клеток и клеточных структурах. Различают:

иммуногистохимический (ИГХ) метод - определяет экспрессию молекулярных маркеров на клеточном уровне, требует больших временных затрат, основной недостаток метода - потеря и маскировка антигена при приготовлении препарата, что возможно связано с использованием агрессивных химических реагентов при проводке и депарафинизации материала. Материал получают путем биопсии во время операции.
иммуноцитохимический (ИЦХ) метод - также определяет экспрессию молекулярных маркеров на клеточном уровне, но не требует больших временных затрат, качественнее идентифицирует мембранные и цитоплазматические маркеры (чем ИГХ), что возможно связано со щадящей обработкой цитопрепаратов, отсутствием потери и маскировки антигенов при проводке и депарафинизации материала с использованием агрессивных химических реагентов , для получения материала используется малотравматичная процедура (пункционная биопсия). Ограничение возможностей ИЦХ малым количество клеток или плохим качеством мазка решается использованием жидкостных систем накопления, что позволяет сохранить архитектонику клеток, расположить их монослоем, уменьшить фон и количество элементов крови в препарате, а также за счет концентрации клеток в одном месте значительно уменьшить расход реагента .

Сопоставление результатов экспрессии молекулярных маркеров при ИЦХ- и ИГХ-методах проводилось рядом исследователей . Получена хорошая корреляция: совпадение результатов ИЦХ- и ИГХ-исследований составило от 61 до 92% .

Тканевые маркеры, определяемые непосредственно в опухолевой ткани, отражают разные стороны и уровни функционирования клетки, специфику ее "поведения" и регуляции - например, гормональную чувствительность или склонность к инвазии и метастазированию. Харктеризуя биологические особенности опухоли, тканевые маркеры позволяют идивидуализировать лекарственную терапию, предсказать эффективность лечебных мероприятий и определить прогноз заболевания. В настоящее время в рутинной практике широко используются определение рецепторов к эстрогенам и прогестерону (ER, PR), her-2/neu (необходимы для назначения лечения) и ki 67 (вскрывает дополнительные свойства опухоли).

Исследование рецепторов к стероидным гормонам - эстрогенам (РЭ) и прогестерону (РП).
Рецепторы стероидных гормонов представляют собой белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие стероиды, после их проникновения в клетку и опосредующие их биологические эффекты. Присутствие РЭ в первичной опухоли молочной железы свидетельствует о ее потенциальной чувствительности к лечебным мероприятиям, направленным на противодействие эффектам эстрогенов. Считается, что наличие в опухоли рецепторов к эстрогенам (РЭ) и рецепторов к прогестерону (РП) свидетельствует о ее чувствительности к экзогенным гормонам и является прогностически благоприятным фактором. РП синтезируются в клетке под влиянием эстрогенов и, следовательно, являются показателем функциональной активности РЭ.
Содержание рецепторов эстрогена и прогестерона всегда выше в высокодифференцированных опухолях, а также у больных, находящихся в постменопаузе, по сравнению с женщинами репродуктивного и пременопаузального возраста. Известно, что при отсутствии гормонорецепторов в опухоли прогноз менее благоприятен и риск возникновения рецидивов выше. Показано, что в рецептор-негативных опухолях пролиферация опухолевых клеток в 10 раз активнее. В рецептор-положительных опухолях эстрогены тоже стимулируют процессы пролиферации, однако они не достигают уровня, свойственного рецептор-негативным опухолям.
Известно, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов, имеют более благоприятное течение и лучший прогноз, независимо от проводимого адъювантного лечения, чем больные с рецептор-отрицательными опухолями. В.Ф. Семиглазов с соавт. (2001) установили, что опухоли, содержащие более 10% окрашенных на рецепторы к эстрогенам или прогестерону клеток, оказываются чувствительными к гормонотерапии. Больные, у которых опухоль не содержит рецепторов к стероидным гормонам, только в 5-10% случаев отвечают на гормональную терапию. У этих пациентов можно получить более выраженный лечебный эффект от цитостатической терапии.
Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли отражает влияние эстрогенов на характер и течение заболевания. Известно, что РЭ(+)- опухоли обладают меньшей склонностью к прогрессированию, чем РЭ(-)- опухоли, но этот факт отчетливо проявляется лишь в первые годы наблюдения и заметно сглаживается к 10-летнему сроку.
Определение рецепторов к стероидным гормонам также важно для выбора тактики лечения и оценки эффективности проводимой гормонотерапии. Чувствительность опухоли к гормонам определяется сохранением в опухоли рецепторов, способных воспринять гормональный сигнал и транслоцировать его в ядро. Есть сведения о существовании различных форм рецепторов к эстрогенам и прогестерону: РЭ-альфа, РЭ-бета, РП-А и РП-B. Оба вида РЭ обладают практически одинаковым сродством к эстрадиолу. С присутствием РЭ-альфа в опухолях молочной железы связана чувствительность к тамоксифену. Рецепторы прогестерона, представленные изоформами А и В, играют различные роли в проникновении стероидов внутрь клетки. При наличии в опухоли рецепторов двух видов (РЭ и РП) эффективность метода гормонотерапии составляет 50–70%. Если присутствуют только рецепторы одного вида (РЭ или РП), то эффективность снижается до 33–39%.
Определение факторов опухолевого роста и прогрессии
К факторам опухолевого роста относится HER-2/neu-белок (р185) (c-erb-B2), производство которого в норме строго регулируется геном HER-2/neu. Ген HER-2/neu локализуется в 17q-хромосоме и кодирует тирозинкиназный рецептор фактора роста, который расположен на поверхности клетки. В норме через НЕR-2/neu рецепторы организм контролирует процесс роста, деления и самовостановления здоровых клеток молочной железы. При нарушении регуляции ген HER-2/neu производит слишком много одноименных рецепторов и после связывания их с белком HER-2/neu клетка получает сигнал на неконтролируемый рост и деление, и превращается в раковую. Повышенное содержание белка HER-2/neu(р185) и амплификация гена HER-2/neu с повышенной выработкой рецептора HER-2/neu характеризует HER-2 позитивный рак молочной железы. Рак молочной железы с нормальным содержанием гена HER-2/neu, рецептора HER-2/neu и белка HER-2/neu(р185) называется HER-2 - негативным.
HER-2 позитивный рак молочной железы отличается агрессивным течением, растет и распространяется быстрее, чем HER-2 негативный рак молочной железы. Блокирование HER-2/neu может существенно замедлить или остановить рост опухолей, однако эффективное использование биологически активных препаратов предусматривает предварительную оценку индивидуальной чувствительности больных к данному виду лечения, включающую использование иммуногистохимического окрашивания опухолевых тканей на белок HER-2/neu (р185) с последующей оценкой амплификации гена c-erbB-2 методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
При HER-2 позитивном раке молочной железы назначают лекарственный препарат Herceptin (гуманизированное моноклональное антитело к HER-2/neu), который связывается с HER-2/neu и блокирует экспрессию этого фактора, что существенно снижает опухолевый рост и, соответственно, улучшает прогноз пациента. В связи с тем, что препарат обладает высокой кардиотоксичностью, его назначение должно быть сопряжено с выявлением экспрессии онкогена HER-2/neu.
Существуют четыре способа определения HER-2 статуса рак молочной железы:
1. иммуногистохимический [показать]
  Иммуногистохимия (ИГХ) - это наиболее дешевый и наименее точный способ определения HER-2 статуса.
  Исследуется гистологический материал, полученный при биопсии рака молочной железы. Иммуногистохимическое исследование определяет количество HER-2 протеина в клетках опухоли молочной железы c помощью специальной окраски. Чем больше HER-2 рецепторов содержится в исследуемом образце рака молочной железы, тем сильнее окраска. Выраженность окраски оценивается по шкале от 0 до 3+.
  Результаты иммуногистохимического иследования HER-2 статуса рака молочной железы интерпретируют следующим образом: 0: HER-2 - отрицательный рак молочной железы, лечение Герцептином не показано 1+ или +: HER-2 - отрицательный рак молочной железы, возможно проведение дополнительного FISH исследования для перепроверки HER-2 статуса; 2+ или ++: пограничное значение, неясный случай, обязательна перепроверка HER-2 статуса с пощью FISH исследования; 3+ или +++: HER-2 - положительный рак молочной железы, показано лечение Герцептином.
  Точность иммуногистохимии ниже, чем FISH так-как зависит от человеческого фактора, субъективного восприятия результатов окраски препарата врачом-гистологом. К тому же, в разных лабораториях приняты разные критерии оценки выраженности окраски ткани при ИГХ.
2. FISH [показать]
  FISH исследование определяет есть ли повышенное количество (амплификация) гена HER-2 в клетках опухоли молочной железы. FISH - более точное и дорогое исследование, чем ИГХ.
  Результаты FISH теста выражаются следующим образом: HER-2 - позитивный рак молочной железы (есть амплификация гена HER-2); HER-2 - негативный рак молочной железы (нет амплификации гена HER-2).
3. SPoT-Light HER-2 CISH тест [показать]
  SPoT-Light HER-2 CISH определяет есть повышенное количество (амплификация) гена HER-2 в клетках опухоли молочной железы. Применятся с 2008 года.
  Результаты SPoT-Light HER-2 CISH теста формулируют следующим образом: HER-2 - позитивный рак молочной железы (есть амплификация гена HER-2), показано лечение Герцептином; HER-2 - негативный рак молочной железы (нет амплификации гена HER-2), лечение Герцептином не показано.
4. Inform HER-2 Dual ISH тест [показать]
  Inform HER-2 Dual ISH тест - новый тест разрешенный к применению в США с июня 2011 года. Не требует применения флуоресцентного микроскопа. Inform HER-2 Dual ISH исследование определяет есть повышенное количество (амплификация) гена HER-2 в клетках опухоли молочной железы.
  Результаты SPoT-Light HER-2 Inform HER-2 Dual ISH теста выражаются следующим образом: HER-2 - позитивный рак молочной железы (есть амплификация гена HER-2), показано лечение Герцептином и Тайвердом; HER-2 - негативный рак молочной железы (нет амплификации гена HER-2), лечение Герцептином и Тайвердом не показано.
Исследования показывают, что со временем у некоторых пациентов HER-2 - положительный рак молочной железы может трансформироваться в HER-2 - отрицательный. У пациентов с HER-2-негативной формой заболевания Герцептин не эффективен.
Определение пролиферативной активности опухолевых клеток
Маркер пролиферации Ki-67 позволяет определить "скрытый" пролиферативный потенциал опухоли (скорость деления опухолевой клетки) и судить о степени злокачественности. Выявляет только делящиеся клетки. Позитивная реакция с Ki-67 имеет обратные отношения с рецепторным статусом и является предсказательным фактором для лучевой и химиотерапии.
Пролиферативная активность в опухолях молочной железы в соответствии с рекомендациями M.D. Fitzgibbons et al. оценивается по градациям (≥ 1%, ≥ 10%, ≥ 20% опухолевых клеток), в связи с чем экспрессия Ki-67 более чем в 20% опухолевых клеток рассматривается как высокоагрессивная опухоль с более высокой вероятностью ответа на химиотерапевтическое лечение. При низком уровне Ki-67 и наличии позитивных рецепторов к эстрогенам и прогестерону, опухоль в большей мере отреагирует на гормонотерапию.

Описанный набор тканевых маркеров в настоящее время определяется рутинно при исследование ткани молочной железы. Однако существует и огромное количество тканевых маркеров, которые пока еще не доступны широкой практике в силу высокой стоимости, а также недостаточного исследования их диагностического значения. Одной из задач патоморфологов и клиницистов, работающих в области онкопатологии, как раз и является определение того набора наиболее значимых, дополняющих друг друга показателей, который бы позволил при минимально возможной стоимости обследования обеспечить максимальную эффективность лечения каждого пациента. Спектр исследования в каждом конкретном случае может зависеть от стадии заболевания, возраста пациентки, планируемой терапии и материально-технической базы учреждения.

Литература [показать]

Prognostic Factors in Breast Cancer / M.D. Fitzgibbons et al. // Arch. Pathol. Lab. Med.- 2000.- Vol. 124.- P. 966–978.
Ki-67 immunostaining in 322 primary breast cancers: association with clinical and pathological variables and prognosis / A. Molino, R. Micciolo, M. Turazza et al. // Int. J. Cancer.- 1997.- Vol. 74.- P. 433–437.

Прежде чем приступить к лекарственному лечению рака молочной железы, необходимо составить так называемый «биологический портрет опухоли». В этот комплекс входит определение рецепторного статуса опухоли, индекса пролиферативной активности ki-67 и статус HER 2.

HER 2 - это ген, аббревиатура которого происходит от “Human Epidermal Growth Factor Receptor 2” (человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2). У него есть ещё несколько названий: Neu, а также же ErbB-2, он же CD340 или p185. Когда его обнаружили впервые (как думалось), каждый исследователь называл его по-своему. А после выяснилось, что это совсем не разные гены, а один и тот же, поэтому ему нашли унифицированное официальное название: ген HER 2.

HER 2 принуждает рецепторы на поверхности опухолевой клетки к гиперэкспрессии - высокой активности по “отлавливанию” фактора роста и передаче клетке сигналов по неуправляемому и очень быстрому, даже по сравнению с раковыми клетками, делению. Есть ещё один научный термин, характеризующий состояние этого гена, – амплификация, то есть образование в ните ДНК хромосомы не одной копии гена, а множества, как будто заклинило кнопку копировального аппарата генов на ксероксе. Опухоли, имеющие HER 2, становятся очень агрессивными и молниеносно вырабатывают невосприимчивость к лекарствам.

Определение HER 2 статуса опухоли и FISH-тест

Определяют HER-2 двумя способами, бюджетным и затратным, но более точным. Сначала кусочек свежей или замороженной опухоли, взятый при биопсии или операции, отправляют на иммуногистохимический анализ - это микроскопия тончайшего среза ткани опухоли, предварительно окрашенного особым образом. В результате выдают анализ на наличие “бракованного” гена в баллах:

баллы от 0 до 1+ - гена HER2 в опухоли нет;
от 2+ до 3+ - ген есть;
баллы между 1+ - 2+ не являются достоверным результатом.

Дальше следует анализ опухоли на амплификацию гена. Он называется методом внутриклеточной флуоресцентной гибридизации или аббревиатурой FISH от английского fluorescence in situ hybridization. При FISH-тесте «рассматривают» в ядре опухолевой клетки саму ДНК, в которой флуоресцентные метки соединились с геном HER2. Светящиеся метки контактируют со всеми копиями гена, во флуоресцентный микроскоп видно, что копий гена больше, чем необходимо. Тест FISH выдаёт такие варианты ответа:

Амплификация или избыток копий гена есть или нет,
HER2-позитивный или HER2-негативный рак.

Практический выход обнаружения гена - герцептин

В 1998 году американская организация FDA, выдающая разрешение на применение лекарств у больных, признала таргетный препарат трастузумаб (Герцептин™). Трастузумаб - моноклональное антитело (МКА), а по-английски «monoclonal antibody» (МАВ), об этом говорит традиционное окончание «маб». Все МКА вырабатываются иммунными клетками для связывания различных природных белков. Трастузумаб, как положено антителу, связывает строго определённый антиген. Возможно, он блокирует сам поверхностный рецептор, не исключено, что связывается с циркулирующим во внеклеточной жидкости фактором роста.

Механизм работы трастузумаба понятен не до конца. Предполагают, что он активирует Т-лимфоциты, поэтому при большом количестве Т-лимфоцитов в опухоли, трастузумаб не работает. Большое число Т-лимфоцитов, собравшихся вокруг клеток опухоли, как бы сигнализируют ему: «Место уже занято, борьба с опухолью идёт, больше тут делать нечего». А вот когда Т-лимфоциты не населяют опухоль, трастузумаб оказывается полезным.

В конечном итоге трастузумаб каким-то образом пресекает взаимодействие рецептора с фактором роста, поэтому опухолевая клетка не получает сигнала о делении, а чувствительность к гормональным препаратам и цитостатикам повышается.

Сначала МКА против гена HER 2 внедрили в терапию метастатического рака, результаты порадовали, и терапию распространили на профилактическое лечение рака молочной железы. Но при лечении метастазов эффект можно было увидеть со стороны уменьшения опухолевых узлов, а при профилактической терапии самой опухоли уже нет, эффективность - только предположение, хотя в клинических исследованиях среднее время до появления рецидива реально увеличивалось.

Трастузумаб сопровождает цитостатическую и гормональную терапию, эффект от использования его в качестве единственного лекарства против рака молочной железы очень скромен.

Рекомендации обязывают использовать трастузумаб при наличии гена HER2 при любом противоопухолевом лечении пока только на протяжении года, но изучение результатов 6-месячной терапии продолжается. Препарат значимо удорожает лечение – 17 введений в течение года обходятся очень недёшево, поэтому исследователи стараются найти оптимальное соотношение длительности лечения и его эффективности.

Кардиотоксичность герцептина

Препарат герцептин обладает токсическим действием на миокард сердца, вызывая хроническую сердечную недостаточность и патологическое расширение желудочков сердца больше чем у трети больных. Женщинам с исходной сердечной патологией лечение проводят под контролем ЭХО-ЭКГ и в сокращённом режиме.

Для профилактического лечения стандартно применяются антрациклиновые антибиотики и таксаны. Они тоже негативно влияют на сердце, и кардиальная токсичность суммируется. Поэтому обследования сердца должны проводиться каждые 3 месяца даже у изначально совершенно здоровых и молодых пациенток. Есть ещё один момент - лечение рака молочной железы всегда сопровождается подавлением продукции собственных половых гормонов - эстрогенов, которые «защищают» сердечную мышцу. Во время профилактической терапии на беззащитное сердце «наваливается» лекарственная тройка, из которой без потери противоопухолевой пользы нельзя исключить ни одного препарата.

По большому счёту, каждая женщина, получающая химиотерапию с трастузумабом, должна иметь не только личного врача-химиотерапевта, но и личного врача-кардиолога, ориентированного в превратностях влияния противоопухолевых лекарств на сердечно-сосудистую систему.

Парадоксально, но в штатах государственных онкологических учреждений нет кардиологов, обычные кардиологи поликлиник и кардиологических диспансеров прекрасно разбираются в болезнях сердца, но не знают, какой противоопухолевый препарат какую патологию сердечно-сосудистой системы вызывает.

Кардиологи Юсуповской больницы не просто ориентированы, они специализируются на проблемах токсических повреждений миокарда, возникающих в процессе химиотерапии. Они всегда готовы оказать высококвалифицированную помощь и нацелены на профилактику патологии сердца.

Список литературы

МКБ-10 (Международная классификация болезней)
Юсуповская больница
Черенков В. Г. Клиническая онкология. - 3-е изд. - М.: Медицинская книга, 2010. - 434 с. - ISBN 978-5-91894-002-0.
Широкорад В. И., Махсон А. Н., Ядыков О. А. Состояние онкоурологической помощи в Москве // Онкоурология. - 2013. - № 4. - С. 10-13.
Волосянко М. И. Традиционные и естественные методы предупреждения и лечения рака, Аквариум, 1994
John Niederhuber, James Armitage, James Doroshow, Michael Kastan, Joel Tepper Abeloff"s Clinical Oncology - 5th Edition, eMEDICAL BOOKS, 2013

Наши специалисты

Цены на диагностику и лечение рака груди HER 2

Наименование услуги	Стоимость
Консультация врача-онколога (первичная)	Цена 3 600 руб.
Консультация врача-онколога (повторная)	Цена 2 900 руб.
Проведение интратекальной химиотерапии	Цена 15 450 руб.
Химиотерапия	Цена от 50 000 руб.
Программа онкодиагностики желудочно-кишечного тракта	Цена от 33 990 руб.
Программа онкодиагностики легких	Цена от 10 250 руб.
Программа онкодиагностики мочевыделительной системы	Цена от 17 050 руб.
Программа онкодиагностики "женское здоровье"	Цена от 16 610 руб.
Программа онкодиагностики "мужское здоровье"	Цена от 11 165 руб.
Комплексная программа ухода за онкологическими больными и ХОСПИС	Цена от 10 659 руб. в сутки

*Информация на сайте носит исключительно ознакомительный характер. Все материалы и цены, размещенные на сайте, не являются публичной офертой, определяемой положениями ст. 437 ГК РФ. Для получения точной информации обратитесь к сотрудникам клиники или посетите нашу клинику.