– нейроэндокринный синдром, связанный с избыточной секрецией гормона пролактина передней долей гипофиза и сопровождающийся рядом эндокринных и соматогенных расстройств. Гиперпролактинемический гипогонадизм проявляется нарушением менструальной функции, патологической галактореей, гирсутизмом, бесплодием (у женщин), снижением либидо, эректильной дисфункцией, гинекомастией, бесплодием (у мужчин). Диагностика основана на многократном определении уровня пролактина в крови; проведении медикаментозных проб, рентгенографии черепа, МРТ головного мозга, исследовании полей зрения; обследовании щитовидной железы и репродуктивной системы. При выборе тактики лечения гиперпролактинемического гипогонадизма учитывается причина гиперпролактинемии: при пролактиноме – лечение хирургическое; в остальных случаях проводится медикаментозная терапия агонистами дофаминовых рецепторов.

Общие сведения

Гиперпролактинемический гипогонадизм – один их наиболее распространенных видов гипоталамо-гипофизарной дисфункции, характеризующийся гиперпродукцией гормона пролактина. Данная патология встречается у 0,5% женского и 0,07% мужского населения в общей популяции. Гиперпролактинемический гипогонадизм выявляется у 70% женщин с бесплодием и 15-20 % пациенток с вторичной аменореей . Наиболее часто заболевание диагностируется в возрасте 20-40 лет. Гиперпролактинемический гипогонадизм также известен в литературе как синдром гиперпролактинемии, у женщин - синдром персистирующей галактореи-аменореи .

Между тем, гиперпролактинемия и гиперпролактинемический гипогонадизм не всегда синонимичны. Повышение уровня пролактина в сыворотке крови (гиперпролактинемия) может быть бессимптомным (биохимическим), физиологическим (в период беременности, лактации, новорожденности) и патологическим, сопровождающимся развитием гиперпролактинемического гипогонадизма. В медицине гиперпролактинемический гипогонадизм является предметом исследования различных клинических дисциплин: эндокринологии , гинекологии , андрологии , сексологии .

Причины и патогенез гиперпролактинемического гипогонадизма

Гиперпролактинемический гипогонадизм может иметь самостоятельное, первичное значение, сочетаться с другой патологией гипоталамо-гипофизарной системы или носить характер симптоматических проявлений. Как первичное заболевание, гиперпролактинемический гипогонадизм развивается при аденомах гипофиза (микро- и макропролактиноме). Причины идиопатической гиперпролактинемии, возникающей при отсутствии аденомы гипофиза и других видимых причин, неизвестны.

При поражении периферических эндокринных желез развивается, так называемый, симптоматический гиперпролактинемический гипогонадизм, который может быть обусловлен приемом лекарственных препаратов, гипоти­реозом , синдромом поликистозных яичников , хроническим простатитом , циррозом печени , почечной недостаточностью и т. д. Гиперпролактинемический гипогонадизм может сочетаться с гормонально-неактивными аденомами, синдромом «пустого» турецкого седла и прочими гипоталамо-гипофизарными нарушениями (краниофарингиомой , акромегалией , болезнью Иценко-Кушинга , лимфоцитарным гипофизитом, хронической внутричерепной гипертензией).

Ключевым звеном в развитии гиперпролактинемического гипогонадизма любого генеза является снижение либо отсутствие блокирующего влияния дофамина на продукцию пролактина гипофизом. Это вызывает вначале гиперплазию пролактинсекретирующих клеток, а затем - формирование микропролактиномы гипофиза. В случае симптоматического гиперпролактинемического гипогонадизма стимуляторами блокады дофаминовой трансмиссии и гиперпролактинемии могут выступать фармакопрепараты (антидепрессанты, аминазин, оральные контрацептивы и др.) и эндогенные гормоны (мелатонин, серотонин, стероиды, тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид и пр.).

Для гиперпролактинемического гипогонадизма характерно развитие комплекса репродуктивных, сексуальных, метаболических и эмоционально-личностных нарушений.

Симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма

Проявления гиперпролактинемического гипогонадизма у женщин

У женщин гиперпролактинемия ингибирует циклическое высвобождение гонадолиберина, что, в свою очередь, сопровождается нарушением выделения лютеинезирующего и фолликулостимулирующего гормонов, гиполютеиновой дисфункцией яичников , гипоэстрогенией и гиперандрогенией . Экстрагенитальное действие пролактина способствует усиленной трансформации углеводов в жиры, что способствует развитию ожирения .

При развитии гиперпролактинемического гипогонадизма у девочек в допубертатном периоде отмечается гипоплазия матки , малых половых губ, клитора. У женщин детородного возраста происходит нарушение менструальной функции , выраженность которого варьирует от олигоменореи до аменореи . Ановуляция сопровождается нейроэндокринным бесплодием, по поводу которого пациентки длительно обследуются и лечатся у гинеколога. Гипоэстрогения влечет за собой снижение половой активности, фригидность , аноргазмию , сухость во влагалище , диспареунию.

Кроме угнетения репродуктивной и половой функций, при гиперпролактинемическом гипогонадизме развиваются обменные заболевания – остеопороз , ожирение, инсулинорезистентный сахарный диабет . Среди психоэмоциональных нарушений при гиперпролактинемическом гипогонадизме могут отмечаться бессонница , склонность к депрессии, повышенная утомляемость, ухудшение памяти и др.

Диагностика гиперпролактинемического гипогонадизма

Диагностическими задачами при подозрении на гиперпролактинемический гипогонадизм являются: выявление гиперпролактинемии и установление ее характера (опухолевая, симптоматическая, идиопатическая, медикаментозная).

Исследование концентрации пролактина в сыворотке крови выявляет его увеличение в десятки и даже сотни раз. Гиперпролактинемия подтверждается при наличии увеличенного уровня пролактина не менее, чем в трех образцах крови. При уровне пролактина выше 200 нг/мл следует думать о макроаденоме гипофиза; менее 200 нг/мл – о микроаденоме или идиопатической гиперпролактинемии. Умеренная гиперпролактинемия характерна для гипотиреоза, приема лекарственных препаратов, заболеваний органов малого таза. Фармакодинамические пробы с метоклопрамидом, тиролиберином не вызывают значительного увеличения уровня пролактина.

С целью функционального обследования щитовидной железы определяются гормональные показатели (Т4 св., ТТГ), проводится УЗИ щитовидной железы . При подозрении на поражение почек исследуются клинические анализы крови и мочи, биохимические показатели (электролиты). С целью оценки плотности костной ткани выполняется денситометрия. Для определения причин гиперпролактинемии (главным образом, выявления аденом гипофиза), проводится рентгенография черепа, КТ или МРТ головного мозга или гипоталамо-гипофизарной области.

Обследование репродуктивной сферы при гиперпролактинемическом гипогонадизме предполагает проведение УЗИ малого таза , гинекологического осмотра (у женщин); УЗИ мошонки и предстательной железы , исследование спермограммы – у мужчин. Определяется уровень половых гормонов (тестостерона, эстрадиола, гонадотропинов - ЛГ, ФСГ). При наличии хиазмального синдрома необходима консультация офтальмолога с визометрией, исследованием глазного дна и полей зрения (периметрия), что позволяет исключить атрофию зрительного нерва, неврит зрительного нерва, хориоретинит и др. патологию.

Лечение гиперпролактинемического гипогонадизма

Метод лечения гиперпролактинемического гипогонадизма зависит от обусловившей его причины. При медикаментозной гиперпролактинемии требуется снижение дозы или отмена препаратов, вызвавших нарушение. В случае симптоматической гиперпролактинемии, связанной с гипотиреозом, назначается лечение препаратами тиреоидных гормонов.

Для подавления секреции пролактина показано назначение агонистов дофамина (бромокриптина, каберголина, L-ДОФА). Нормализация уровня пролактина способствует восстановлению синтеза гонадотропных гормонов, менструального цикла, половой активности и фертильности. В некоторых случаях у мужчин целесообразно одновременное применение хорионического гонадотропина или андрогенов.

При опухолях гипофиза, вызвавших развитие гиперпролактинемического гипогонадизма, может проводиться дистанционная лучевая терапия , лекарственная терапия дофаминомиметиками. При резистентных к консервативной терапии аденомах, особенно хиазмальной области, показана трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия . После подобных операции нередко развивается пангипопитуитаризм , в связи с чем требуется заместительная терапия гормонами (ХГЧ, тиреоидином и др.).

Прогноз при гиперпролактинемическом гипогонадизме

В большинстве случаев гиперпролактинемического гипогонадизма терапия дофаминомиметиками позволяет нормализовать уровень пролактина, устранить симптоматику и восстановить фертильность. Длительные ремиссии (свыше 5 лет) наблюдаются у 5-10 % пациентов после прекращения лечения. В трети случаев самопроизвольная ремиссия у женщин развивается после родов или наступления менопаузы.

У взрослых есть два типа волос: пушковые и терминальные. Третий тип волос — лануго — имеет место только у плода и новорожденного. Пушковые волосы являются непигментированными, мягкими и покрывают все тело. Терминальный волос является пигментированным, толстым и покрывает скальп, подмышечные зоны и лобковую зону.

имеет 3 стадии роста:

• анаген (фаза роста);
• катаген (фаза инволюции, волосы перестают расти и выходят из волосяных фолликулов;
• телоген (фаза отдыха, предшествует потере волос).

Андрогены отвечают за конверсию пушковых волос в терминальные в пубертатном периоде, следствием чего является появление лобкового и аксилярного оволосения. Аномальное увеличение терминальных волос может происходить вследствие гиперпродукции андрогенов или роста активности фермента 5а-редуктазы, которая конвертирует тестостерон в более активный андроген дигидротестостерон (ДГТ), который является основным стимулятором развития терминальных волос.

Гирсутизм

Гирсутизм — это рост терминальных волос в андрогенчувствительных зонах женщины — на лице, груди, спине, нижней части живота и внутренней поверхности бедер. Часто рост лобковых волос происходит по мужскому типу и имеет ромбовидную форму, в отличие от треугольной формы чисто женского лобкового оволосения.

Основными причинами гирсутизма являются:

• рост действия экзогенных ;
• увеличение яичниковой или надпочечниковой продукции андрогенов;
• повышение чувствительности органов-мишеней к действию андрогенов вследствие повышения активности 5а-редуктазы.

Модуляторами действия андрогенов в организме могут быть ферменты и белки:

1) глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ). Этот модулятор связывает циркулирующие андрогены, уменьшает уровень циркулирующих, свободных андрогенов; только свободные андрогены достигают клеток-мишеней;

2) 5а-редуктаза — энзим, конвертирует андрогены в дигидротестостерон.

Вирилизация — развитие мужских черт: снижение тембра голоса, фронтальное облысение, рост мышечной массы, клиторомегалия, атрофия молочных желез и приобретения мужских контуров тела.

Исследование причин гирсутизма и вирилизма у женщин является сложным процессом и требует понимания процессов пубертатного развития, функции надпочечников, яичников, особого внимания к изменению синтеза глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов.

Дифференциальная диагностика причин гирсутизма

• Синдром поликистозных яичников
• Гиперплазия надпочечников с началом во взрослом возрасте
• Андрогенпродуцирующие опухоли яичников и надпочечников
• Гиперпролактинемия
• Влияние экзогенных андрогенов
• Идиопатические

Нормальный синтез андрогенов

Надпочечники состоят из двух компонентов: коры, которая отвечает за синтез глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов, и мозгового вещества, участвующего в синтезе катехоламинов. Кора надпочечников имеет три слоя. Внешний слой, гранулезно продуцирует альдостерон и регулируется ренин-ангиотензиновую систему. Эта зона не имеет фермента 17а-гидроксилазы и, следовательно, кортизол и андрогены в ней не синтезируются. Между внутренними слоями, продуцирующими кортизол и андрогены, не образуются альдостерон вследствие отсутствия фермента альдостерон-синтазы. Эти два внутренних слоя коры надпочечников регулируются адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

Указанный гормон регулирует конверсию холестерола в прегненолон путем гидроксилирования и расщепления косвенного цепи. Прегненолон конвертируется в прогестерон и, наконец, — в альдостерон или кортизол или шунтируется для продукции половых стероидов.

В надпочечниках андрогены синтезируются с их предшественником — 17а-гидроксипрегненолоном, который конвертируется в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС), андростендион и, наконец — в тестостерон. ДГЭА и ДГЭАС является крупнейшей группой надпочечников андрогенов; другие андрогены в них синтезируются в незначительном количестве.

В яичниках клетки внутренней тека-оболочки фолликулов (тека-клетки) стимулируются лютеинизирующим гормоном к продукции андростендиона и тестостерона. Андростендион и тестостерон в дальнейшем ароматизируются в гранулезных клетках в эстрон и эстрадиол, соответственно, в ответ на действие ФСГ. Итак, повышение соотношения ЛГ / ФСГ может привести к увеличению синтеза андрогенов.

Патологическая продукция андрогенов

Повышение продукции андрогенов может быть следствием как надпочечниковых, так и яичниковых расстройств. Учитывая, что синтез стероидных гормонов корой надпочечников стимулируется АКТГ недифференцированным путем, повышение уровня АКТГ приводит к росту продукции стероидных гормонов, в том числе андрогенов. При наличии энзимного дефекта, ближайший к дефекту предшественник аккумулируется и шунтирует на другой путь развития. Так, энзимный блок синтезируя как кортизол, так и альдостерон, приводит к росту продукции андрогенов.

В яичниках роста ЛГ или соотношение ЛГ / ФСГ также приводит к чрезмерной продукции андрогенов. Независимо от причины, повышение продукции андрогенов приводит к гирсутизму и может способствовать развитию вирилизма.

Заболевания надпочечников

Заболевания надпочечников, которые могут повлечь вирилизации у женщин, разделяют на 2 группы: ненеопластические и неопластические заболевания. Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников могут быть представлены аденомами или карциномами (раком). Аденомы надпочечников обычно вызывают чрезмерную продукцию глюкокортикоидов, вирилизирующие последствия редки. могут более быстро прогрессировать и вызывать значительное повышение уровня глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенных стероидов.

Синдром Кушинга

Синдром Кушинга характеризуется избыточной продукцией кортизола. Учитывая, что промежуточными продуктами синтеза кортизола являются андрогены, синдром Кушинга может сопровождаться сопутствующим гиперандрогенным состоянием. Причинами развития синдрома Кушинга могут быть аденомы гипофиза, эктопическая продукция АКТГ, опухоли надпочечников.

При синдроме Кушинга, вызванном развитием аденомы гипофиза, имеет место гиперсекреция АКТГ. Паранеопластический синдром, например негипофизарные АКТГ-продуцирующие опухоли, также приводит к росту уровня АКТГ. Опухоли надпочечников обычно сопровождаются снижением уровня АКТГ вследствие отрицательной обратной связи с повышением уровня надпочечников стероидных гормонов. Все три причины приводят к чрезмерной продукции глюкокортикоидов — глюкокортикоидного эксцесса, что и вызывает развитие синдрома Кушинга, а также гирсутизм, акне, нерегулярные менструальные кровотечения вследствие гиперпродукции андрогенов надпочечниками.

При подозрении на синдром Кушинга диагноз подтверждают с помощью ночного дексаметазонового супрессорного теста. Если имеет место нормальная отрицательная обратная связь от экзогенного стероидного гормона, надпочечники должны уменьшить гормональную продукцию в ответ на дексаметазон. Уровень кортизола в плазме крови измеряют следующее утро. Если уровень кортизола <5 мг / дл, диагноз синдрома Кушинга исключается. Уровень кортизола > 10 мг / дл считается диагностическим, тогда как значение в пределах 5-10 мг / дл — неопределенными. Для подтверждения диагноза оценивают уровень свободного кортизола в 24-часовой количества мочи.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Врожденная гиперплазия коры надпочечников — это комплекс дефицитов энзимов, включенных в стероидогенез. Наиболее частым нарушением является дефицит 21а-гидроксилазы. Энзимный блок на этом уровне приводит к накоплению 17а-гидроксипрогестерона (17-ОГП), который шунтирует в круг синтеза андрогенов.

Пациентки с врожденной гиперплазией коры надпочечников не синтезируют кортизол или минералокортикоиды, что проявляется адреналовой недостаточностью и потерей натрия при рождении. Новорожденные женского пола имеют неопределенные гениталии вследствие избытка продукции андрогенов. При более мягкой форме гиперплазии коры надпочечников с началом во взрослом возрасте степень дефицита может варьировать и часто имеют место лишь признаки мягкой вирилизации или нерегулярность ритма менструаций.

Другие типы врожденной гиперплазии коры надпочечников, которые ассоциируются с вирилизацией, включают дефицит 11р-гидроксилазы и 3р-гидроксистероид-дегидрогеназы (3р- ГСД). Пациентки с дефицитом 11р-гидроксилазы имеют сходные симптомы избыточной продукции андрогенов — предшественники аккумулируются и шунтируются на синтез андростендиона и тестостерона.

Пациентки с дефицитом 3Р-ГСД аккумулируют ДГЭА вследствие невозможного преобразования прегненолона в прогестерон, или ДГЭА уменьшает синтез андрогенов. ДГЭА и ДГЭАС имеют мягкое андрогенное действие. В случае присутствия этого дефекта у гонадного стероидогенеза у мужчин имеет место феминизация, а у женщин — гирсутизм и вирилизация. Все пациентки имеют нарушенный синтез кортизола и различные степени избытка или дефицита минералокортикоидов, в зависимости от локализации энзимного блока.

При подозрении на врожденную гиперплазию коры надпочечников, определяют уровень 17-ОГП, так как дефицит 21а-гидроксилазы является наиболее частым. Если 17-ОГП повышен (> 200 нг / дл), диагноз подтверждают тестом со стимуляцией АКТГ. Препарат АКТГ (кортрозин) вводят в / в и через 1 ч измеряют уровень 17-ОГП. Значительный рост уровня 17-ОГП свидетельствует о врожденной гиперплазии коры надпочечников, несколько ниже значения могут свидетельствовать о врожденной гиперплазией коры надпочечников с более поздним началом во взрослом возрасте или гетерозиготности по дефициту 21а-гидроксилазы.

Функциональные расстройства яичников

Заболевания яичников, которые могут повлечь вирилизацию, разделяют на ненеопластические и неопластические. Ненеопластические поражения включают поликистозные яичники, тека-лютеиновые кисты, стромальную гиперплазию и стромальный гипертекоз. Неопластические заболевания варьируют и часто приводят к быстрому началу вирилизации.

Ненеопластические заболевания яичников

Синдром поликистозных яичников

Во время беременности может развиваться лютеома — доброкачественная опухоль, которая растет в ответ на стимуляцию ХГЧ. Эта опухоль может вызывать значительное повышение уровня тестостерона и андростендиона и, соответственно, вирилизации у 65% плодов женского пола. Эти изменения исчезают после родов.

Другие опухоли яичников

Избыточный синтез андрогенов может иметь место и при других опухолях яичников — цистаденоме, опухоли Крукенберга. Эти опухоли не секретируют андрогены, но стимулируют пролиферацию прилегающей стромы яичников, что, в свою очередь, может привести к избыточной секреции андрогенов.

Медикаментозные препараты и экзогенные гормоны

Значительное количество медикаментозных препаратов может влиять на уровень циркулирующего ГСПГ, циркулирующий тестостерон, оставляя небольшое количество «свободного» тестостерона для взаимодействий на клеточном уровне. Андрогены и кортикостероиды уменьшают уровень ГСПГ, освобождая большее количество «свободного» тестостерона в циркуляции. Пациентки, которые получают анаболические стероиды, даназол или тестостерон, часто имеют гирсутизм и вирилизации. Такие препараты, как миноксидил, фенитоин, диазоксид, циклоспорин могут вызывать гирсутизм, не влияя на синтез андрогенов.

Идиопатический гирсутизм

Существуют национальные, семейные и расовые различия степени оволосения тела. Гирсутизм считается идиопатическим при отсутствии патологии яичников и надпочечников, при экзогенном воздействии андрогенов или употреблении определенных медикаментозных препаратов.

Пациентки могут иметь увеличенную продукцию андрогенов, хотя многие из них имеют нормальный уровень циркулирующих андрогенов. В этих случаях может иметь место рост периферической продукции андрогенов вследствие повышения активности 5а-редуктазы на уровне кожи и волосяных фолликулов.

Клиническая манифестация . Пациенток опрашивают относительно начала, прогрессирования и симптомов гирсутизма и вирилизации, выясняют пубертатный, менструальный и репродуктивный, а также семейный (генетические нарушения, включая гиперплазию надпочечников) анамнез, наличие приема медикаментов, которые влияют на уровень ГСПГ или изменяют внутреннюю андрогенную активностью.

Объективное обследование включает оценку типа роста волос (лицо, грудь, спина, живот, внутренние поверхности бедер), а также оценку наличия фронтального облысения, контуров тела. Оценку выраженности гирсутизма проводят по шкале Ферримана-Голуэе.

Обследование молочной железы может выявить атрофические изменения. При гинекологическом исследовании оценивают линию роста лобковых волос, величину клитора, размеры яичников. Проявляют кушингоидные черты, наличие акантоза (утолщенной, бархатной гиперпигментации в аксиллярной зоне и на шее), что может быть проявлением СПКЯ.

Диагностика . Лабораторные исследования включают определение уровня свободного тестостерона, 17-ОГП, ДГЭАС и пролактина. Повышение уровня 17-ОГП (измеряют утром) позволяет заподозрить врожденную гиперплазию надпочечников. Повышение уровня свободного тестостерона подтверждает чрезмерную продукцию андрогенов, сопроводительное повышения ДГЭАС свидетельствует о поражении надпочечников.

Увеличение уровня ДГЭАС> 700 мкг / дл подозрительно относительно возможной опухоли надпочечников. Наличие опухоли надпочечников определяют с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Выполняют тест с АКТГ и оценивают содержание кортизола в 24-часовом анализе мочи для диагностики синдрома Кушинга.

Если уровень ДГЭАС является нормальным или несколько повышенным, подозревают поражения яичников и с целью исключения опухоли яичников выполняют ультрасонографию или компьютерную томографию. Повышение соотношения ЛГ / ФСГ> 3: 1 свидетельствует о СПКЯ. Быстрое начало вирилизации и уровень > 200 нг / дл может свидетельствовать о наличии андрогенсекретирующей опухоли яичника.

Для подтверждения генеза чрезмерной продукции андрогенов используют магнитно-резонансную томографию и селективный анализ венозной крови для выявления локализации поражения. У женщин с гирсутизмом и нормальным уровнем свободного тестостерона определяют активность 5а-редуктазы для выявления роли увеличенной периферической энзимной активности в развитии гирсутизма.

Лечение . Существуют различные варианты лечения гирсутизма в зависимости от причины и выраженности клинических проявлений. Супрессия действия надпочечниковых андрогенов при отсутствии опухоли надпочечников может быть достигнута назначением глюкокортикоидов (преднизон, преднизолон). Финастерид ингибирует энзим 5а-редуктазу, что уменьшает периферическую конверсию тестостерона в дигидротестостерон. Антиандрогены (ципротерон-ацетат (андрокур), спиронолактон) могут быть эффективными. В случае опухолей яичников выполняют хирургическое лечение.

Яичниковые ненеопластические заболевания, сопровождающиеся увеличением продукции андрогенов, подлежат супрессии путем применения комбинированных оральных контрацептивов, что приводит к супрессии выделения ЛГ и ФСГ, а также росту ГСПГ.

Наиболее эффективным является Диане-35, который как гестагенный компонент содержит ципротерон-ацетат с антиандрогенными свойствами. Гестагены также могут быть применены у пациенток с противопоказаниями к эстрогенной терапии. Прогестины уменьшают уровень ЛГ и, следовательно, продукцию андрогенов (андрокур и др.). Кроме того, растет катаболизм тестостерона, что ведет к уменьшению его уровня.

С целью супрессии ЛГ и ФСГ могут быть применены агонисты ГнРГ (золадекс, декапептил, диферелин т.п.). Длительное применение агонистов ГнРГ может привести к гипоэстрогенному состоянию и потребовать заместительной эстрогенной терапии.

Пациенткам с медикаментознозависимым гирсутизмом рекомендуют прекратить прием андрогенстимулирующих препаратов. Симптоматическая терапия включает депиляцию, электролизис, сбривание волос и другие косметические процедуры. Сбривание волос не увеличивает его рост и сопровождается меньшим риском фолликулита и образования рубцов.

Гирсутизм: Обычная клиническая проблема или признак серьёзного заболевания?

Резюме

Гирсутизм клиническое состояние часто встречающееся в клинической практике. Этиология и возраст пациентов широко варьирует. Причинами гирсутизма могут быть как банальные заболевания и патологические состояния (воздействие медикаментов, курение, идиопатические и ожирение) так и сложные комплексные заболевания (синдром Кушинга, злокачественные новообразования, врожденная гиперплазия надпочечников, синдром инсулинорезистентности, гиперпролактинемия, синдром поликистоза яичников и гипертрихоз).

Гирсутизм может появиться как в детстве так и у лиц старшего возраста. К гирсутизму могут привести многие медикаментозные средства (оральные контрацептивы, L-тироксин, даназол и диазоксид ), курение табака, некоторые синдромы (поликистоз яичников, ожирение, инсулинорезистентность, гиперпролактинемия, гипертрихоз, врожденная гиперплазия надпочечников и идиопатичексий), некоторые опухоли (надпочечниковые и яичниковые). Наиболее часто встречающиеся случаи гирсутизма – синдром поликистоза яичников и идиопатический гирсутизм.

Причиной постепенного начала проявлений гирсутизма могут быть гиперпролактинемия, синдром инсулинорезистентности, гипертекоз (hyperthecosis), синдром поликистоза яичников и идиопатический гирсутизм. О синдроме Кушинга, опухоли и врожденной надпочечниковой гиперплазии можно думать в том случае, если наблюдается стремительное начало заболевания.

Введение

Гирсутизм – избыточный рост волос на женском теле в андроген - зависимых зонах. Эти зоны включают губы, подбородок, грудь, живот, спину, бедра. В норме волосяной покров в этих областях скуден.

Гирсутизм отличается от гипертихоза тем, что при последнем усиление роста волос не ограничивается андроген -зависимыми областями. С одной стороны, гипертрихоз может быть, побочным эффектом действия обычных лекарственных средств, включая фенитоин, пеницилламин, L-тиоксин и другие, или с другой стороны являться результатом системных заболеваний, таких как гипотиреоидизм и мальабсорбция. В зависимости от количества волос Гирсутизм может классифицироваться от I (hirsutism) до IV степени (вирилизация). Самая важная детерминанта в создании диагноза – изменение в форме и интенсивности роста волос. В настоящее время разработана система оценки гирсутизма при помощи видеооборудования и программного обеспечения. Цифровыми методами фиксируется развитие волос, которое демонстрирует существенную разницу в форме волос и скорости роста у гирсутных и не гирсутных женщин.

Гирсутизм - одна из наиболее распространенных жалоб у женщин во сем мире. В большинстве случаев в основе жалоб лежат косметические соображения. При оценке выраженности гирсутизма нужно иметь в виду этнические различия. Большинство Американок и женщин Азиатского происхождения имеют незначительное оволосение, тогда как средиземноморские женщины отличаются умеренным ростом волос. В статье обсуждается диагноз, этиология и оценка гирсутизма и рассматриваются важнейшие причины этого состояния.

Патогенез гирсутизма

Гирсутизм обычно возникает вследствие воздействия андрогенов на волосяные фолликулы. Количество секретируемых андрогенов, превращение андрогенов в конечные продукты на периферии, количество свободных андрогенов в циркулирующей крови, уровень метаболического клиренса и чувствительность волосяных фолликулов – все эти факторы влияют на патологию.

Андрогены продуцируются яичниками и надпочечниками. Тестостерон имеет обычно яичниковое происхождение, тогда как дегидроэпиандростерона сульфат (dehydroepiandrosterone - DHEA) секретируется надпочечниками, а андростендион продуцируется и яичниками и надпочечниками. DHEA-сульфат имеет меньшее клиническое значение, так как превращается в андростендион и позднее в тестостерон.

Таким образом, в большинстве случаев, патологический гирсутизм зависит от уровня андростендиона и тестостерона. Большие количества андрогенов связываются со специфическими белками плазмы, включая глобулин связывающий половой гормон (sex hormone-binding globulin - SHBG), кортизол - связывающий глобулин и альбумин. Повышенные уровни эстрогенов приводят к увеличению SHBG.

При гирсутизме уменьшение SHBG и доступность андрогенов сравнивается с таковой у мужчин.

Может возрастать и периферическая конверсия тестостерона в 5-альфа дегидротестостерон - alpha-dihydrotestosterone DHT), которая контролируется 5-альфа редуктазой. Этот феномен может объяснить повышенную чувствительность волосяных фолликулов к андрогенам. DHT в конечном счете превращается в 3-альфа и 3-бета-андростендиол и подобные глюкурониды в клетках мишенях. Это привело к нескольким клиническим исследованиям посвященным измерению уровня 3-альфа-андростедиол глюкуронида у волосатых и не волосатых женщин; между этими 2 группами были обнаружены существенные различия.

Гирсутизм так же может вызываться гиперпродукцией андрогенов яичниками и надпочечниками. Интерпретация гиперандрогении сейчас более точна благодаря гормональной оценке гирсутизма. Для гормональной оценки гирсутизма определяется концентрация тестостерона, андростендиона, DHEA, DHEA-sufate, и SHBG в сыворотке крови (T/SHBG + A/100 and T/SHBG + A/100 + DHEAS/100). Этот индекс демонстрирует хорошую корреляцию с гирсутизмом особенно в тех случаях, когда уровень гормонов повышен минимально. Иногда, отмечается перепроизводство тестостерона в органах –мишенях несмотря на то, что сывороточные андрогены находятся в пределах нормы.

Причины гирсутизма

Общие
К общим причинам гирсутизма и гиперандрогенемии (экзогенной и эндогенной) относят повышенную чувствительность волосяных фолликулов к андрогенам, и идиопатический гирсутизм у подростков, причиной гиперандрогенемии может быть преждевременное половое созревание, с или без гирсутизма. При идиопатическом гирсутизме, уровень андрогенов нормальный и патология может оказываться скрытой. Эпидемиологические исследования показали, что наиболее частые причины гирсутизма - поликистоз яичников и идиопатический гирсутизм.

Другие причины включают ожирение, инсулинорезистентность, гиперпролактинемию, гиперплазию надпочечников (иногда позднее начало), некоторые медикаменты (даназол и оральные контрацептивы), курение, гипертрихоз, яичниковые и надпочечниковые опухоли (Таблица 1).

Вирилизм характеризуется ожирением андроидного типа, угрями, фронтальным облысением и хрипотой с или без менструальных нарушений.

Курение
Частота абортов, частота ранней менопаузы, ожирения, дисфонии, гормональных нарушений, и частоты гирсутизма сравнивались у курильщиков и не курильщиков (таблица 1).

Таблица 1. Этиология гирсутизма

Медикаменты
Курение сигарет*
Синдромы	Синдром поликистоза яичников**
	Идиопатический гирсутизм**
	Ожирение**
	Инсулинорезистентность***
	Гипепролактинемия****
	Гипертекоз*****
Опухоли	Опухоли надпочечников Опухоли яичников

*Данные из Medina E, Arteaga P, Pizarro L, Ahumada M. Effects of cigarette smoking in women. Rev Med Chil. 1990; 118:253-258
**Данные из Moran C, Tapia MC, Hernandez E, Vazquez G, Garcia-Hernandez E, Bermudez JA. Etiological review of hirsutism in 250 patients. Arch Med Res. 1994;25:311-314.
***Данные из
****Данные из Glasow A, Breidert M, Haidan A, Anderegg U, Kelly PA, Bornstein SR. Functional aspects of the effect of prolactin (PRL) on adrenal steroidogenesis and distribution of the PRL receptor in the human adrenal gland. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3103-3111.
*****Данные из Nagamani M, Lingold JC, Gomez LG, Garza JR. Clinical and hormonal studies in hyperthecosis of the ovaries. Fertil Steril. 1981;36:326-332.

Синдромы и метаболические нарушения вызывающие эндогенную гиперандрогенемию
характерные находки при синдроме поликистоза яичников - надпочечниково-андрогенная гиперфункция, инсулинорезистентность, угри, бесплодие, дисфункциональные маточные кровотечения и гирсутизм. Ожирение наблюдается только у 40% пациентов. Повышенная концентрация лютеинизирующего гормона (LH) и увеличение соотношения сывороточный LH: фолликулстимулирующий гормон (FSH) – результат повышенной гипоталамической секреции гонадотропин – релизинг гормона. И что менее вероятно, первичной надпочечниковой недостаточности.

Это результат нарушения регуляции секреции андрогенов и повышения внутрияичникового содержания андрогенов. Последствием этого является фолликулярная атрезия яичников, задержка созревания, поликистоз яичников и ановуляция. Гиперинсулинемия – фактор способствующий яичниковому гипергонадизму независимо от гиперпродукции LH.

Сывороточный уровень 3-альфа-андростендиол глюкуронида, так же как и других коньюгатов C19 сульфата и глюкуронида, возрастает, отражая периферическое действие андрогенов. Повышены надпочечниковые андрогены, DHEA-сульфат, 11-бета-гидрооксиандростендиол и уровень инсулина натощак.

Эндогенная стимуляция метапироном (metyrapone) приводит к чрезмерной выработке тестостерона. В других исследованиях продемонстрировано возрастание яичниковой секреции 17-OH прогестерона и надпочечниковой дельта-4-17,20-лиазной активности, что свидетельствует о легкой яичниковой и адренальной гиперандрогеновой активности.

У женщин с ожирением, продукция тестостерона, DHT и 3 альфа-андростендиола возрастает примерно вдвое. Уровень SHBG снижается и показатели метаболического клиренса возрастают примерно в 2 –3 раза по сравнению с женщинами без ожирения. Уровень андрогенов в плазме у женщин без ожирения не возрастает и отсутствуют менструальные нарушения, гирсутизм и вирилизм. У гирсутных лиц с ожирением, тем не менее повышается коэффициент метаболического клиренса и наблюдается повышение уровня андрогенов в плазме. Инсулинорезистентность в общем связана с ожирением, гирсутизмом и гиперандрогенией у женщин. Потемнение кожных зон, acanthosis nigricans – являются проявлением этого состояния.

Состояние инсулинорезистентности может быть разделено на прецепторную, рецепторную и пострецепторную стадии. Метаболический синдром X характеризуется гиперинсулинизмом, гипергликемией, гиперлипопротеинемией, гипертензией, гирсутизмом и синдромом поликистоза яичников. Поэтому, он может быть назван синдромом 5H. Это пострецепторное расстройство. Нарушение утилизации инсулина (печень и мышцы) и патологический первичный секреторный ответ приводит к нарушениям регуляции сахара крови (глюкокиназы и GLUT-2), которые связаны с гиперинсулинизмом.

Гиперинсулинизм является причиной яичникового гипеандрогенизма вследствие воздействия на тека клеточные рецепторы через инсулиноподобный фактор роста –1, что снижает уровень SHBG с последующим возрастанием уровня свободного тестостерона в плазме.

При тяжелых синдромах инсулинорезистентности, таких как гиперинсулинемия типа A (редкое заболевание), повышенное количество инсулина прямо стимулирует яичники, что вызывает гиперпродукцию андрогенов и формируется поликистоз яичников.

Гипепролактинемия одно из наиболее частых эндокринных нарушений. Пролактин имеет рецепторы ко всем трём слоям коры надпочечников. Стимуляция пролактином вызывает повышение уровня кортизола в сыворотке крови, альдостерона и DHEA-сульфата. Эффект DHEA-сульфата на гирсутизм очень слаб. Гирсутизм по видимому специфически связан с синдромом поликистоза яичников и чaсто связан с гипепролактинемией.

Врожденная надпочечниковая гиперплазия - редкая причина гирсутизма. Это в основном заболевание детского возраста; тем не менее могут наблюдаться и поздние проявление заболевания. Характерные проявления - тяжелый гирсутизм, вирилизм, малый рост, семейные проявления и регулярные менструации. Среди гирсутных женщин, распространенность этого состояния отмечена у 0% - 30%. Патология чаще связана с дефицитом 21-гидроксилазы. При классических формах отмечается повышение 17-гидроксипрогестерона и андростендиона, а стимуляция адренокортикотропного гормона (АКТГ) детерминирует патологию при поздних формах. В некоторых исследованиях выявлена избыточная реакция на АКТГ.

Изредка наблюдается вирилизация и гирсутизм вызванные овариальным стромальным гипертекозом. Гипертекотические овариальные тека клетки секретируют большие количества тестостерона и DHT. Периферический прогестерон и 17-альфа-гидропрогестерон так же возрастают. Уровни FSH и LH нормальные или снижены, отсутствует ответ LH на гормональные стимулы. Тем не менее, секреция биоактивного LH увеличивается. При патологии гиперинсулинемия и инсулинорезистентность наблюдаются существенно чаще и этот феномен играет важную роль в стимуляции яичникового адренального синтеза. Механизм стимуляции вероятно реализуется через инсулиноподобные рецепторы фактора роста - 1 в яичниках.

Андроген – секретирующие опухоли яичников вызывают стремительную прогрессивную вирилизацию и гирсутизм. Они редки и обычно наблюдаются у пожилых женщин. Иногда, тем не менее, они могут появиться и у лиц младшего возраста. Эти опухоли чаще всего стромального типа (sex-cord stromal type); наиболее часты из них клеточные опухоли Sertoli-Leydig и жировые клеточные опухоли, но так же могут наблюдаться и гранулезные клеточные опухоли.[ Тестостерон в сыворотке во всех случаях превышает 1.5 нг/мл. Тем не менее, высокие уровни сывороточного тестостерона не патогномоничная находка при опухолях яичников. Катетеризация яичниковых вен демонстрирует существенное изолированное повышение тестостерона. В том случае, если яичниковый венозный тестостерон превышает 20 нг/мл, это обычно свидетельствует об опухоли.

Надпочечниковые опухоли, которые приводят к гирсутизму и вирилизации – редки. Аденомы надпочечников секретируют тестостерон, тогда как карциномы надпочечников секретируют тестостерон, DHEA-сульфат и кортизол. Эти данные очень существенны при опухолевых процессах. В особенности в тех случаях, когда отмечается изолированное одностороннее повышение вышеупомянутых гормонов в сыворотке крови во время манипуляций на венах. Дексаметазоновый тест не демонстрирует супрессии андрогенов и кортизола при неопластических событиях.[ 28 ]

Лекарственные препараты вызывающие экзогенную гиперандрогенемию

Можно думать о том, что некоторые медикаменты вызывают гирсутизм. Оральные контрацептивы и даназол в течение значительного времени считаются этиологическими факторами. Оральные контрацептивы часто используются женщинами во всем мире. Такие побочные эффекты оральных контрацептивов, как гирсутизм и гипертензия особенно часто наблюдаются у женщин среднего возраста. Даназол применяется при эндометриозе с еще с 1976 года. Побочные эффекты отмечаются у 85% пациентов. Главному побочными эффектами являются прибавка в весе, отеки и уменьшение объёма груди, жирная кожа, гирсутизм и снижение тембра голоса. L-Тироксиновая терапия, которая применяется при эндемических поражениях щитовидной железы, может привести к гирсутизму и привести к снижению SHBG, транскортина, эстрадиола, уровня DHEA-сульфата. . Диазоксид может так же вызывать гирсутизм индуцируя активность 5 - альфа-редуктазы (Таблица 2).

Идиопатическая гиперандрогенемия
Регулярная овуляция и нормальный уровень андрогенов обнаруживаются при идиопатическом гирсутизме, но все же могут наблюдаться некоторые яичниковые и надпочечниковые стероидогенетические нарушения. Кроме то, экзогенный альфа -1-24 АКТГ приводит к повышению плазменного андростендиона, DHEA и кортизола в большей степени, чем у не гирсутных лиц.

Исследование пациента с гирсутизмом

Как говорилось ранее, первым шагом к диагнозу является определение природы гирсутизма. У пациента необходимо выяснить анамнез относительно лекарственной терапии (оральные контрацептивы, даназол и другие), а так же курения. Прекращение курения или отказ от медикаментов, которые приводят к гирсутизму может быть простым, но эффективным методом лечения для некоторых пациентов. Трудность заключается в том, что не всегда легко определить, когда применение медикаментов или курение действительно являются причинами гирсутизма. Диагноз может быть считаться точным, если явления гирсутизма регрессируют после отмены причастных медикаментов.

Вирилизация, быстрое развитие
Некоторые симптомы указывают на наличие адреналовой и яичниковой патологии, большинство из них опухолевого происхождения. Опухолевое образование может пальпироваться в брюшной полости, если масса опухоли достаточно велика. Повышенный уровень тестостерона в сыворотке крови и увеличение концентрации DHEA-сульфата - серьёзное доказательство опухолевого процесса в надпочечниках. Опухоль надпочечников может продуцировать тестостерон. В то время, как карцинома надпочечников может продуцировать не только тестостерон, но и DHEA-сульфат. Назначение дексаметазона обычно снижает уровень DHEA-сульфата, кортизола и экскрецию 17-кетостероидов при не опухолевых процессах, но снижается при опухолях.

Магниторезонансное исследование (Magnetic resonance imaging -MRI) и компьютерная томография (computed tomography - CT) области надпочечников полезна при диагностике. Аденомы надпочечников обычно меньше, чем карциномы. При поражениях в четыре сантиметра и больше должны исключаться злокачественные новообразования (в особенности у молодых пациентов).

Надпочечниковые опухоли различаются по их гормональной активности. В одном из исследований, надпочечниковые опухоли были разделены по гормональному статусу: 85% были не функционирующие, у 9.2% был синдром Кушинга (Cushing), у 4.2% были феохромоцитомы и у 1.6% были альдостерономы.

Cиндром Кушинга может быть частью дифференциального диагноза. Поэтому нужно обращать внимание на симптомы включающие лунообразное лицо, гипергликемию, стрии, «горб бизона» и типичное распределение жира в области бедер. Диагноз синдрома Кушинга включает исследование уровня АКТГ, тест супрессии с дексаметазоном и ответ AКТГ на кортикотропин -релизинг гормон. При синдроме Кушинга надпочечниковой этиологии, уровень АКТГ всегда низок, ответ AКТГ на назначение корткотропин - релизинг гормона выражен. Назначение 1 мг дексаметазона не снижает уровня кортизола.

Вирилизация, быстрое развитие и надпочечниковая опухоль
Надпочечниковая андроген -секретирующая яичниковая опухоль редка, но может наблюдаться в поздние периоды жизни. К ним относятся клеточные опухоли Sertoli-Leydig, гранулезные тека клеточные опухоли и жировые клеточные опухоли. Сывороточный тестостерон часто повышен, но уровень DHEA-сульфата низок.

Уровень тестостерона обычно выше, чем 1.5 - 2 нг/мл. Пациенты обычно страдают ожирением, а если они находятся в пременструальном периоде, могут отмечаться нерегулярные менструации. Для диагностики яичниковой патологии может использоваться вагинальная ультрасонография. Как это ранее отмечалось, показатели овариального венозного уровня тестостерона могут демонстрировать изолированное увеличение. Тем не менее, обычно диагноз устанавливается при патологическом исследовании материала полученного хирургическим путем.

Вирилизация, ускоренное развитие и детство
Гирсутизм и вирилизм, которые начинаются в раннем детстве, наводят на мысль о возможности врожденной гиперплазии надпочечников. Иногда клинические симптомы могут быть отсрочены, что получило название поздних проявлений надпочечниковой гиперплазии.

Уровень сывороточного тестостерона DHEA-сульфата низок. Патология обычно связана с дефицитом 21-гидроксилазы. Хотя патология стероидогенетического пути снижает синтез кортикостероидов и повышает синтез 17-гидропрогестерона и андростендиона, назначение АКТГ приводит к избыточной реакции со стороны сывороточного 17-альфа-гидропрогестерона.

Гирсутизм, постепенное течение и галакторрея
Случаи гирсутизма с галакторреей обычно связаны с гипепролактинемией и нерегулярными месячными. В том случае, если уровень пролактина высок, гиперпролактинемия, которая обычное наблюдается при этом расстройстве обосновывает эту патологию.

Гиперпролактинемия может быть ассоциирована с различными состояниями, как физиологическими так и не психологическими. Некоторые медикаменты (фенотиазины, бензодиазепины и другие) так же как и пролактинома, гипотиреоидизм и идиопатическая гипепролактинемия являются не физиологическими, тогда как лактация и стресс представляют собой физиологические причины.

Гирсутизм, Постепенное течение, Ожирение и повышенное выделение LH
Постепенное начало гирсутизма связанное с ожирением ассоциированным с отягощенным семейным анамнезом, свидетельствует о синдроме поликистоза яичников. Это очень частое заболевание. При таком сценарии, сывороточное соотношение LH:FSH обычно выше 2. Тазовая ультрасонография обычно выявляет поликистоз яичников. Не поддающиеся визуализации состояния могут быть подтверждены изменениями в яичниковой ткани.

Гирсутизм, постепенное течение, Ожирение, acanthosis nigricans, гиперлипидемия и непереносимость глюкозы
Состояние инсулинорезистентности обычно связано с ожирением и acanthosis nigricans может быть обнаружен при исследовании кожи. Тяжелые наследственные синдромы очень редкие.

Инсулинорезистентность и синдром поликистоза яичников часто сочетаются. Другие лабораторные и клинические особенности помогают в диагнозе синдрома 5H, который так же называют синдромом X или метаболическим синдромом. В этом случае, если уровень инсулина высок, это приводит к патологии.

Гирсутизм, постепенное лечение, избыточный выброс тестостерона, избыточный выброс прогестерона и нормальное LH
Овариальный стромальный гипертрихоз редкий синдром, характеризующийся синтезом текальными клетками яичников большого количества тестостерона, DHT и прогестерона. Сывороточный уровень LH – нормальный или низок, тогда как биологически активная фракция общего LH - высока. Отсутствие реакции LH на гормональные стимулы – другая особенность этого состояния.

Гирсутизм, постепенное течение, регулярные месячные и нормальные лабораторные показатели
Идиопатический гирсутизм очень частый синдром ведущий к гирсутизму у женщин. Несмотря на то, что результаты большинства лабораторных исследований выглядят нормальными, некоторые анализы могут сигнализировать о патологии. Например при метапироновом тесте могут наблюдаться высокий уровень сывороточного тестостерона. Уровень 17-OH прогестерона и надпочечниковой дельта-4-17,20-лиазной активности высоки, что свидетельствует о легкой яичниковой и нaдпочечниковой активности.

Таблицы

Таблица 2. Медикаменты ведущие к гирсутизму

Таблица 3. Клиническое течение, лабораторные особенности и различные состояния ведущие к гирсутизму

Быстрое начало	Синдром Кушинга	Сывороточный кортизол - высокий Тест супрессии дексаметазона -- негативный CT / MRI –диагностический
	Надпочечниковые опухоли	Сывороточный тестостерон -- высокий DHEA -уровень сульфата высокий CT / MRI – диагностический
	Опухоли яичников	Сывороточныйуровень DHEA -сульфата -- низкий Тазовая CT /УЗИ-- диагностический
	Врожденная надпочечниковая гиперплазия	Сывороточный тестостерон – низкий Сывороточный DHEA -сульфат-низкий Сывороточный 17-гидроксипрогестерон – высокий
Постепенное течение	Гипепролактинемия	Сывороточный пролактин - высокий Гипофиз MRI для аденомы диагностический
	Синдром инсулинорезистентности	Сывороточная глюкоза-- высокая Сывороточные липиды-- высокие Сывороточный инсулин – высокий Acanthosis nigricans при кожном исследовании
	Поликистоз яичников	Соотношение сывороточного LH : FSH выше 2 ТазовоеУЗИ - иногда диагностическое
	Идиопатический гирсутизм	Все рутинные лабораторные исследования нормальные. Повышенный тестостероновый ответ на метапироновый тест
	Гипертекоз яичников	Сывороточный тестостерон - высокий Сывороточный прогестерон-- высокий Сыворточный LH низкий или нормальный Отсутствие LH ответа на гормональные стимулы

CT = компьютерная томография;
DHEA = дегидроэпиандростерон;
УЗИ = ультрасонография;
MRI = магниторезонансное исслдеование;
LH =лютеинизирующий гормон;
FSH = фолликул стимулирующий гормон

Библиография

1. Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D. Hirsutism: implications, etiology, and management. Am J Obstet Gynecol. 1981;140:815-830.
2. Gruber DM, Berger UE, Sator MO, Horak F, Huber JC. Computerized assessment of facial hair growth. Fertil Steril. 1999;72:737-739.
3. Breckwoldt M, Zahradnik HP, Wieacker P. Hirsutism, its pathogenesis. Hum Reprod. 1989;4:601-604.
4. Falsetti L, Rosina B, De Fusco D. Serum levels of 3alpha-androstanediol glucuronide in hirsute and non hirsute women. Eur J Endocrinol. 1998;138:421-424.
5. Cibula D, Hill M, Starka L. The best correlation of the new index of hyperandrogenism with the grade of increased body hair. Eur J Endocrinol. 2000;143:405-408.
6. Ruutiainen K, Erkkola R, Kaihola HL, Santti R, Irjala K. The grade of hirsutism correlated to serum androgen levels and hormonal indices. Acta Obstet Gynecol Scand. 1985;64:629-633.
7. Moran C, Tapia MC, Hernandez E, Vazquez G, Garcia-Hernandez E, Bermudez JA. Etiological review of hirsutism in 250 patients. Arch Med Res. 1994;25:311-314.
8. Medina E, Arteaga P, Pizarro L, Ahumada M. Effects of cigarette smoking in women. Rev Med Chil. 1990;118:253-258.
9. Arthur LS, Selvakumar R, Seshadri MS, Seshadri L. Hyperinsulinemia in polycystic ovary disease. J Reprod Med. 1999;44:783-787.
10. Carmina E, Koyama T, Chang L, Stanczyk FZ, Lobo RA. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome? Am J Obstet Gynecol. 1992;167:1807-1812.
11. Moore A, Magee F, Cunningham S, Culliton M, McKenna TJ. Adrenal abnormalities in idiopathic hirsutism. Clin Endocrinol. 1983;18:391-399.
12. Escobar-Morreale HF, Serrano-Gotarredona J, Garcia-Robles R, Sancho J, Varela C. Mild adrenal and ovarian steroidogenic abnormalities in hirsute women without hyperandrogenemia: does idiopathic hirsutism exist? Metabolism. 1997;46:902-907.
13. Samojlik E, Kirschner MA, Silber D, Schneider G, Ertel NH. Elevated production and metabolic clearance rates of androgens in morbidly obese women. J Clin Endocrinol Metab. 1984;59:949-954.
14. Grasinger CC, Wild RA, Parker IJ. Vulvar acanthosis nigricans: a marker for insulin resistance in hirsute women. Fertil Steril. 1993;59:583-586.
15. Hrnciar J. . Vnitr Lek. 1995;41:92-98.
16. Oki T, Douchi T, Mori A, et al. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1992;44:387-390.
17. Glasow A, Breidert M, Haidan A, Anderegg U, Kelly PA, Bornstein SR. Functional aspects of the effect of prolactin (PRL) on adrenal steroidogenesis and distribution of the PRL receptor in the human adrenal gland. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3103-3111.
18. Buvat J, Buvat-Herbaut M, Marcolin G, et al. A double blind controlled study of the hormonal and clinical effects of bromocriptine in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:119-124.
19. Nagamani M, Lingold JC, Gomez LG, Garza JR. Clinical and hormonal studies in hyperthecosis of the ovaries. Fertil Steril. 1981;36:326-332.
20. Nagamani M, Osuampke C, Kelver ME. Increased bioactive luteinizing hormone levels and bio/immuno ratio in women with hyperthecosis of the ovaries: possible role of hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1685-1689.
21. Nagamani M, Van Dinh T, Kelver ME. Hyperinsulinemia in hyperthecosis of the ovaries. Am J Obstet Gynecol. 1986;154:384-389.
22. Nagamani M, Stuart CA. Specific binding sites for insulin-like growth factor I in the ovarian stroma of women with polycystic ovarian disease and stromal hyperthecosis. Am J Obstet Gynecol. 1990;163:1992-1997.
23. Marcondes JA, Nery M, Mendonca BB, et al. A virilizing Leydig cell tumor of the ovary associated with stromal hyperplasia under gonadotropin control. J Endocrinol Invest. 1997;20:685-689.
24. Moltz L, Pickartz H, Sorensen R, Schwartz U, Hammerstein J. Ovarian and adrenal vein steroids in seven patients with androgen-secreting ovarian neoplasms: selective catheterization findings. Fertil Steril. 1984;42:585-593.
25. Meldrum DR, Abraham GE. Peripheral and ovarian venous concentrations of various steroid hormones in virilizing ovarian tumors. Obstet Gynecol. 1979;53:36-43.
26. Derksen J, Nagesser SK, Meinders AE, Haak HR, van de Velde CJ. Identification of virilizing adrenal tumors in hirsute women. N Engl J Med. 1994;331:968-973.
27. Burdova M, Belikovova H, Tomsova Z. . Ceska Gynekol. 1994;59:62-63.
28. Barbieri RL, Evans S, Kistner RW. Danazol in the treatment of endometriosis: analysis of 100 cases with a 4-year follow-up. Fertil Steril. 1982;37:737-746.
29. Kologlu S, Baskal N, Kologlu LB, Laleli Y, Tuccar E. Hirsutism due to the treatment with L-thyroxine in patients with thyroid pathology. Presse Med. 1987;16:398-389.
30. Turpin G, Heshmati HM, Wright F, Scherrer H, de Gennes JL. . Presse Med. 1987;16:398-399.
31. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:637-644.
32. Friedman CI, Schmidt GE, Kim MH, Powell J. Serum testosterone concentrations in the evaluation of androgen-producing tumors. Am J Obstet Gynecol. 1985;153:44-49.
33. Kuttenn F, Couillin P, Girard F, et al. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism. N Engl J Med. 1985;313:224-231.
34. Chetkowski RJ, De Fazio J, Shamonki I, Judd HL, Chang RJ. The incidence of late-onset congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency among hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58:595-598.
35. Hrnciar J. . Vnitr Lek. 1995;41:92-98.

Гиперпролактинемия - распространенный синдром (1,7% популяции), сопутствующий другим заболеваниям и самостоятельное гипоталамо-гипофизарного заболевания.

Гирсутизм - одно из проявлений синдрома; существует точка зрения, что повышение пролактина влечет повышение другого гормона гипофиза - АКТГ и индуцированную им секрецию андрогенов надпочечников, в результате чего концентрация свободного тестостерона растет, активируется рост волос на теле и секреция кожного сала. Однако в действительности нежелательные волосы, растущие по мужскому типу, возникают лишь у четверти женщин с диагностированной гиперпролактинемией. Возможной причиной этого несоответствия является торможение активности фермента 5α-редуктазы под действием пролактина; в результате этого дигидротестостерон, образующийся из свободного тестостерона под влиянием этого фермента, у женщин часто бывает в норме и не оказывает стимулирующего действия на волосяные фолликулы [Мельниченко].

Лечение гиперпролактинемии в большинстве случаев заключается в приеме дофаминомиметиков (например, бромокриптина) и/или лечении провоцирующих заболеваний. Увы, даже если уровень пролактина, а вслед за этим и тестостерона, придет в норму, волосы, отросшие за это время, никуда не выпадут. Положительная сторона в том, что прекратится дальнейшая стимуляция волосяных фолликулов и процесс .

Диагноз гиперпролактинемии ставят при условии наличия повышенного содержания пролактина в сыворотке крови в нескольких образцах. Назначением анализов и ведением людей, страдающих гиперпролактинемией, занимается эндокринолог.

Проявления и причины гиперпролактинемии

Клинические проявления гиперпролактинемии для женщин:

• Нарушение менструального цикла (70%): удлинение цикла (олигоменорея) или отсутствие менструаций (аменорея);
• Бесплодие из-за ановуляторных циклов или укорочения их лютеиновой фазы;
• Гирсутизм , акне, жирная кожа и др. признаки повышенного содержания андрогенов;
• Снижение либидо, отсутствие оргазма (фригидность);
• Галакторея (выделения из молочных желез);
• Набор веса (увеличение содержание глюкозы и секреции инсулина) с развитием ожирения и инсулинорезистентности;
• Компрессия хиазмы зрительных нервов с ограничением полей зрения (при разрастании объемного процесса в гипофизе);
• Несахарный диабет (при компрессии ножки гипофиза);
• Остеопороз;
• Головные боли, депрессии, брадикардия и прочие неврологические синдромы.

Гиперпролактинемия может быть первичной, вторичной, физиологическая или идиопатической:

• Первичная (микро-, макропролактиномы, синдром «пустого» турецкого седла, хроническая внутричерепная гипертензия, гормонально-неактивные аденомы, объемные образования в области турецкого седла, воспалительные или инфильтрационные заболевания, как саркоидоз, туберкулез и гистиоцитоз);
• Вторичная (прием лекарств, почечная недостаточность, цирроз печени, синдром поликистозных яичников, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз);
• Физиологическая (беременность, раздражение соска молочной железы, гипогликемия, стресс, хирургические вмешательства, инфаркт миокарда, физические нагрузки, избыток белков в рационе);
• Идиопатическая (причины неизвестны).

Гиперпролактинемию лечат в основном до восстановления овуляции, месячного цикла и уменьшения размера опухоли, если она есть. Для этого применяют дофаминомиметики. Прочесть подробнее о диагностике и лечении гиперпролактинемии можете в пособии [Мельниченко].

В случае вторичной и физиологической гиперпролактинемии уровень гормона приходит в норму при излечении/компенсации первичного заболевания или отмене препаратов/процедур, провоцирующих гиперпролактинемию.

Как сдавать кровь на пролактин

В течение дня уровень пролактина различный, поэтому кровь сдают утром натощак минимум через час (лучше 2) после пробуждения (для этого времени рассчитаны лабораторные нормы). Женщины сдают кровь на 3-5 день после начала кровотечений или за столько же до них. Если менструации у вас идут 3 дня, то сдаете на 3-й, если 5 - то на 5-й. Не идите сдавать кровь сразу, как пришли в больницу - отдышитесь минут 15-30. Накануне сдачи крови нужно исключить секс, физические нагрузки, расслабляющую ванну, погрешности в питании (есть как обычно, без ограничений и без обжорства, исключить алкоголь). Я живу совсем рядом с лабораторией и поэтому долго пренебрегала правилом сдавать кровь через час-два в спокойном состоянии. А разница, между прочим, в моем случае была 20%.

При исследовании крови на пролактин возможна ситуация завышенных значений при отсутствии клинических проявлений. Этот феномен связан с гетерогенностью пролактина: не все фракции циркулирующего в крови гормона имеют сродство с рецепторами в органах-мишенях. Некоторые авторы полагают, что треть людей с гиперпролактинемией совершенно здоровы, поскольку у них повышен лишь макропролактин, который имеет низкую биологическую активность. Поэтому при отсутствии или неоднозначности клинических симптомов врач выписывает вам бромокриптин, попробуйте сдать анализы на макропролактин. На всякий случай.

Препараты, провоцирующие гиперпролактинемию

Некоторые лекарственные препараты способны поднять уровень пролактина в 3-10 раз [Горобец, Юнилайнен]. Список препаратов, повышающих уровень пролактина в сыворотке крови [Мельниченко, Хили]:

• Ингибиторы рецепторов дофамина:
  • Нейролептики из групп фенотиазида (терален, тизерин, неулептил, мажептил, меллерил, сонапакс, аминазин, трифтазин), бутирофенона (бенперидол, дроперидол, галоперидол, галопер, сенорм), тиоксантена (хлорпротиксен, флюанксол, клопиксол), бензамидов (сульпирид, эглонил), дифенил-бутилпиперидина (пимозид).
  • Противорвотные средства с метоклопрамидом (домперидон, домперон, мотилиум, метоклопрамид, реглан, церукал).
• Исчерпывающие запас дофамина: резерпин (гипотензивное, нейролептическое средство).
• Ингибиторы синтеза дофамина: метилдопа (гипотензивное средство) (торговое название: Допегит, Альдомет, Допанол).
• Тормозящие синтез дофамина: наркотики - опиаты, морфин, героин, кокаин.
• Стимуляторы серотонинергической системы: амфетамины, галлюциногены
• Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов: циметидин (гистодил, тагамет, симесан), ранитидин (гистак, зантак, раниберл, ранитидин), фамотидин (гастросидил, квамател, ульфамид).
• Эстрогены (гормональные контрацептивы)
• Антагонисты кальция: верапамил
• Трициклические антидепрессанты, ингибиторы захвата моноаминооксидазы: фенотизины, амитриптилин, анафранил, оксепин, мелипрамин (имапрамин), аурорикс.

Литература:

1. Г.А. Мельниченко, Е.И. Марова, Л.К. Дзеранова, В.В. Вакс. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей ». - Москва: ГУ «Эндокринологический научный центр РАМН». Институт клинической эндокринологии, 2007. - 33 с.
2. Горобец Л.Н., Поляковская Т.П., Литвинов А.В. и др.Проблема остеопороза у больных с психическими расстройствами. Часть 1 // Социальная и клиническая психиатрия. - 2012. - Т. 22, № 3. - С. 107-112.
3. Юнилайнен О.А., Доровских И.В.Гиперпролактинемия, ассоциированная с приемом нейролептиков // Социальная и клиническая психиатрия. - 2013. - Т. 23, № 1. - С. 100-106.
4. Хили, П. Дифференциальный диагноз внутренних болезней: алгоритмический подход / П.М. Хили, Э. Дж. Джекобсон // М. Из-во Бином, 2010. - 280 с., илл.

В последние годы интерес врачей различных специальностей привлекают заболевания и синдромы, связанные с нарушением секреции пролактина (ПРЛ). Как самостоятельный гормон пролактин был выделен из гипофиза в 1970 г., и это несколько изменило наши представления о регуляции репродуктивной функции. Было показано, что избыточная секреция пролактина, которому ранее отводилась скромная роль в регуляции лактации, является причиной нарушения менструальной и генеративной функций более чем в 25-30 % случаев.

Гиперпролактинемия — одна из частых причин вторичной аменореи, составляющая, по сводным данным, 24-26 % среди всех нарушений менструального цикла и бесплодия.

Накопленные клинические и экспериментальные данные показали, что нарушение секреции пролактина и связанный с этим симптомокомплекс возникают как при первичном поражении пролактинсекретирующих структур, так и при других эндокринных и не эндокринных заболеваниях, а также при приеме некоторых фармакологических препаратов. Эти данные легли в основу современного представления о первичной гиперпролактинемии как самостоятельной нозологической единице и ее вторичных формах, наблюдаемых при других заболеваниях.

Симптомы гиперпролактинемии

Клиническая картина характеризуется нарушением менструального цикла , чаще по типу олигоменореи или вторичной аменореи. В 5% случаев бывает и регулярный или неустойчивый менструальный цикл. При этом гиперпролактинемия чаще бывает транзиторной. Примерно 70% пациенток нарушение менструального цикла с галактореей или без нее связывают с тяжелыми стрессовыми ситуациями, травмами, оперативными вмешательствами, длительным приемом КОК и нейролептиков. У трети женщин гиперпролактинемия и нарушение менструального цикла возникают с менархе, что проявляется олигоменореей или аменореей .

Галакторея (лакторея) — от единичных капель молозива до струйного выделения молока — наблюдается не у всех женщин (около 67%) с гиперпролактинемией и не коррелирует с уровнем ПРЛ. Галакторея может быть как на фоне ановуляции, так и на фоне овуляторных менструальных циклов. Последнее связано с гиперчувствительностью рецепторов ПРЛ к нормальному его уровню или с высокой биологической активностью ПРЛ. Галакторея выявляется почти у всех женщин с аменореей и у каждой второй при олигоменорее. При относительно регулярном ритме менструаций и подтвержденной гиперпролактинемии галакторея выявляется у 15—20% женщин.

По классификации ВОЗ различают три степени галактореи:

• I степень — выделение молозива из сосков при пальпации молочных желез;
• II степень — струйное выделение молока при пальпации молочных желез;
• III степень — спонтанное выделение молока.

Прогноз и профилактика гиперпролактинемии

Прогноз при современных методах диагностики и лечения гиперпролактинемии благоприятный как для здоровья, так и для выполнения генеративной функции. Необходимо диспансерное наблюдение, особенно при пролактиномах гипофиза, для профилактики рецидива заболевания. С этой целью рекомендуют раз в год проводить компьютерную томографию, осмотр окулиста, два раза в год определять пролактин в крови.

Профилактика представляет определенные трудности в связи с гетерогенностью причин возникновения гиперпролактинемии. Следует напомнить, что длительное назначение комбинированных оральных контрацептивов требует контроля содержания пролактина в крови.

Диагностика гиперпролактинемии

При изучении анамнеза необходимо выявить точку отсчета — время нарушения менструального цикла, что косвенно свидетельствует о длительности гиперпролактинемии. Корреляции между длительностью заболевания и риском развития аденомы гипофиза не отмечено. Может иметь место функциональная гиперпролактинемия при длительности аменореи 5 лет; с другой стороны, возможно развитие аденомы гипофиза в течение года.

Для гиперпролактинемии на фоне опухоли гипофиза характерны спонтанная галакторея, нарушение менструального цикла по типу аменореи, реже — олигоменореи. Для макроаденомы гипофиза характерны также офтальмологические симптомы в виде сужения полей зрения в результате сдавления зрительного нерва опухолью.

При гипотиреозе, обусловленном галактореей, отмечают характерные для гипофункции щитовидной железы сухость волос, пастозность кожи, выпадение волос , повышенную утомляемость.

Молочные железы. Как правило, при длительной гиперпролактинемии и аменорее отмечается умеренная гиперплазия молочных желез, не характерная для аменореи при эстрогендефицитных состояниях. Этот клинический признак указывает на гиперпролактинемию.

При гинекологическом исследовании обращает на себя внимание гипоэстрогенное состояние вульвы и слизистой влагалища, низкое цервикальное число и гипопластичная матка, что четко коррелирует с длительностью заболевания и уровнем ПРЛ и эстрогенов. Чем выше ПРЛ, тем ниже уровень эстрогенов и выраженнее инволютивные процессы в органах репродуктивной системы.

Диагностика направлена в первую очередь на выявление опухоли гипофиза!

Для этого длительное время применялась рентгенокраниография, но она информативна для выявления только макроаденомы гипофиза. В настоящее время, благодаря использованию компьютерной томографии или ядерно-магнитного резонанса, возможной стала диагностика микроаденомы гипофиза.

Ранним рентгенологическим признаком опухоли гипофиза является локальный или тотальный остеопороз стенок турецкого седла, неровность участка внутреннего контура его костной стенки при неизмененной структуре костей свода черепа. Размеры турецкого седла при микроаденомах нормальные. При небольших аденомах размеры турецкого седла составляют: 12-15 мм. сагиттальный и 10-12 мм. вертикальный, а при макроаденомах размеры увеличиваются до 15-17 и 12-14 мм. соответственно. Наиболее информативным методом диагностики микроаденом гипофиза является компьютерная томография , особенно с дополнительным контрастированием.

При помощи этой методики выявляется «пустое» турецкое седло, которое нередко обнаруживается у женщин с галактореей и нарушением менструального цикла. В норме спинномозговая жидкость не попадает в турецкое седло благодаря диафрагме, закрывающей вход в седло. Первичное «пустое» турецкое седло формируется при недостаточности диафрагмы или повышении давления спинномозговой жидкости. Вторичное «пустое» турецкое седло возникает при арахноидальных кистах , инфарктах, некрозах гумм и гранулем гипофиза, а также после хирургического и лучевого лечения опухолей гипофиза. «Пустое» турецкое седло диагностируется также при помощи пневмоэнцефалографии и контрастной энцефалографии, при которых полость седла заполняется газом или контрастным веществом. К более совершенным методам диагностики микроаденом гипофиза относится магнитно-резонансная томография .

Большое диагностическое значение имеет уровень пролактина в крови. При функциональной гиперпролактинемии он не превышает 2000-3000 мМЕ/л, составляя у 95% женщин с неопухолевым генезом гиперпролактинемии в среднем 2000 мМЕ/л. При уровне ПРЛ 3500-8000 мМЕ/л вероятность микроаденомы гипофиза составляет 70-85%. Необходимо помнить, что пролактиномы гипофиза с клиникой галактореи-аменореи составляют 40% всех опухолей гипофиза, причем, в основном, они менее 1 см. в диаметре. Уровни гонадотропинов ЛГ и ФСГ снижаются прогрессивно нарастанию уровня ПРЛ. Те же закономерности характерны для эстрадиола и тестостерона, т. е. чем выше ПРЛ, тем ниже уровень Е 2 и Т. Как уже было отмечено, примерно у 30-40% женщин с гиперпролактинемией повышен уровень надпочечниковых андрогенов — ДЭА, ДЭА-С. При выявленном повышении ПРЛ необходимо исследование тиреоидных гормонов и ТТГ для исключения гипотиреоза, характеризующегося повышенным уровнем ТТГ на фоне снижения трийодтиронина (Т 3) и тироксина (Т 4). Исследование других гормонов крови не играет решающей роли в диагностике гиперпролактинемии.

Описаны различные функциональные пробы для дифференциальной диагностики функциональной гиперпролактинемии и пролактиномы гипофиза. Следует заметить, что эти пробы утратили свое значение в связи с появлением более совершенных методов компьютерной диагностики. Результаты этих проб трактуются следующим образом: чем выше базальный уровень ПРЛ и чем ниже реакция на фармакологические пробы, тем более вероятно наличие пролактиномы гипофиза.

Проба с тиреолиберином . Препарат вводится в дозе 200-500 мкг. В норме у здоровых женщин уровень ПРЛ при этом повышается вдвое по сравнению с исходным. При функциональной гиперпролактинемии повышение уровня ПРЛ незначительное. При аденоме гипофиза проба отрицательная, т. е. уровень ПРЛ не изменяется по сравнению с исходными величинами. В настоящее время большинство клиницистов отказалось от этой пробы.

Проба с метоклопрамидом (церукалом), являющимся антагонистом ДА. При внутривенном введении 10 мг препарата у здоровых женщин уровень ПРЛ повышается в 7-10 раз через 1-2 ч. При функциональной гиперпролактинемии повышение уровня ПРЛ незначительное, а при опухоли гипофиза уровень ПРЛ не изменяется — проба отрицательная.

Проба с бромкриптином (парлоделом), являющимся агонистом ДА, который тормозит секрецию ПРЛ. Препарат принимается утром в дозе 5 мг с последующим определением ПРЛ в течение 2 ч. В норме уровень ПРЛ резко снижается, при функциональной гиперпролактинемии реакция ослаблена, а при аденоме — отсутствует. Проба наиболее часто употребляемая.

Определение суточного ритма секреции ПРЛ уточняет генез гиперпролактинемии. ПРЛ определяют в 15.00-21.00-3.00-9.00 часов. В норме в 3.00 часа уровень ПРЛ увеличивается на 50% и более и возвращается к исходным показателям в утренние часы. Отсутствие пика секреции гормона указывает на органическую природу гиперпролактинемии, а длительное повышение его уровня после пробуждения — на транзиторную или скрытую гиперпролактинемию.

Исследование глазного дна и полей зрения обязательно в комплексе обследования женщин с гиперпролактинемией, особенно при наличии олиго-, аменореи. Изменение сосудов глазного дна и/или битемпоральное сужение полей зрения на белый, красный, зеленый и синий цвета может указывать на наличие опухоли гипофиза, располагающейся над турецким седлом, супраселлярно.

Трасвагинальная эхография, проводящаяся помимо специальных методов диагностики, помогает в дифференциальной диагностике с СПКЯ. Гиперпролактинемии свойственны МФЯ, которые характеризуются нормальными размерами и объемом с множеством фолликулов диаметром 4-8 мм., диффузно расположенных в строме.

Лапароскопия проводится женщинам с гиперпролактинемией и бесплодием при регулярном овуляторном менструальном цикле, так как у данного контингента женщин повышение ПРЛ не является причиной бесплодия и возникает вторично на фоне различной гинекологической патологии. При лапароскопии наиболее частой патологией является наружный эндометриоз Ю, хронический сальпингит, спаечный процесс в малом тазе.

Дифференциальная диагностика гиперпролактинемии

Функциональная гиперпролактинемия наблюдается у женщин с различными эндокринными заболеваниями. Поэтому важным этапом диагностики является исключение этой патологии, которое проводится совместно с другими специалистами.

Клинико-диагностические критерии отдельных форм гиперпролактинемии

Функциональная гиперпролактинемия характеризуется отсутствием изменений турецкого седла на рентгенограмме и КТ при повышении уровня ПРЛ до 2000 мМЕ/л и положительных функциональных пробах. Менструальный цикл регулярный у 32% женщин, олигоменорея — у 64%. Галакторея выявляется примерно у 30% пациенток. Гиперпластические процессы эндометрия и молочных желез в 2 раза чаще, чем при опухолевом генезе гиперпролактинемии. У 80% пациенток выявляются сопутствующие патологические процессы: СПКЯ, наружный эндометриоз, воспалительные заболевания и спаечный процесс в малом тазе.

Для микроаденомы гипофиза характерно отсутствие изменений на рентгенограмме и наличие объемного образования в области гипофиза по данным КТ. Уровень ПРЛ — 2500-10000 мМЕ/л, функциональные пробы отрицательные. Нарушение менструального цикла по типу аменореи у 80% женщин, олигоменореи — у 20%. Частота галактореи доходит до 70%. Сопутствующая гинекологическая патология встречается в 15% случаев. Эффект терапии бромкриптином — до 85%.

Для макроаденомы гипофиза характерны патологические изменения на рентгенограмме: увеличение размеров, двухконтурное дно, признаки склерозирования, нарушения целостности контуров и/или расширение входа в турецкое седло. На КТ участки повышенной плотности в области гипофиза. Уровень ПРЛ выше 5000 мМЕ/л. Функциональные пробы отрицательные. Аменорея у 100% женщин, галакторея в 96% случаев.

При «пустом» турецком седле имеет место несовпадение клинико-рентгенологических и гормональных параметров. При уровне ПРЛ до 3000 мМЕ/л турецкое седло на рентгенограмме не изменено, а на КТ типичная картина «пустого» турецкого седла. Функциональные пробы отрицательные. Нарушение менструального цикла от олигоменореи до аменореи с галактореей или без таковой.

Дифференциально-диагностические критерии гиперпролактинемии:

Диагностический признак:	Функциональная гиперпролактинемия:	Пролактинома гипофиза:
Длительность аменореи, лет
Галакторея	Может не быть	Всегда есть
	Без патологии	Признаки аденомы
КТ, ЯМР черепа		Признаки микро- или макроаденомы
Офтальмологическое исследование		Изменение полей зрения
Уровень ПРЛ в крови, мМЕ/л
Проба с парлоделом	Положительная	Отрицательная

Лечение гиперпролактинемии

Терапия проводится с учетом формы гиперпролактинемии . В первую очередь необходимо исключить первичный гипотиреоз, лечение которого проводится тиреоидными препаратами под наблюдением эндокринолога.

С 70-х годов в клинической практике широко используются агонисты дофамина, совершенствование препаратов которых до настоящего времени актуально в связи с плохой переносимостью их пациентками (тошнота , падение АД, слабость). Наиболее популярен парлодел (бромэргон, бромкриптин, серокриптин), лечение которым при функциональной гиперпролактинемии начинается с 1/4 таблетки (0,625 мг.) в день во время еды, затем увеличивают дозу раз в 2 дня на 1/2 таблетки (1,25 мг.) и доводят до 3-4 таблеток (7,5-10 мг.) в день под контролем ПРЛ крови и базальной температуры до восстановления овуляторных менструальных циклов, после чего дозу можно уменьшить до 1 таблетки (2,5 мг.) в день в течение 6-8 месяцев. Овуляция наступает, как правило, на 4-8-й неделе лечения, фертильность восстанавливается в 75-90% случаев. При недостаточности II фазы цикла можно дополнительно назначить кломифен, по 50 мг с 5-го по 9-й день цикла. Отсутствие беременности при восстановлении овуляторных менструальных циклов требует исключения перитонеальных факторов бесплодия при ГСГ или лапароскопии. Из побочных эффектов терапии парлоделом отмечаются слабость, головокружения, обмороки, запоры, заложенность носа, тошнота. К препаратам последнего поколения с минимальными побочными эффектами относятся норпролак (суточная доза 0,075 мг), который применяется ежедневно, и достинекс (каберголин) пролонгированного действия (доза — 1 мг. в неделю).

При микроаденомах гипофиза также эффективна терапия парлоделом или его аналогами. При этом отмечены дистрофические изменения опухоли, ее некроз и уменьшение в размерах вплоть до полного исчезновения. Эффективность лечения зависит от степени дифференцировки клеток опухоли: чем она выше, тем сильнее эффект. Лечение длительное и проводится не только до нормализации уровня ПРЛ и восстановления репродуктивной функции, но и продолжается в процессе диспансерного наблюдения, поскольку рецидивы гиперпролактинемии при пролактиномах чаще, чем при функциональной форме. Установлено, что беременность на фоне лечения парлоделом у больных с микроаденомой гипофиза протекает благополучно. В период беременности обязательно наблюдение невропатолога и окулиста. Риска развития опухоли на фоне беременности можно избежать предварительным лечением парлоделом в течение года и более. Доказано, что лечение парлоделом на фоне беременности безопасно для матери и ребенка.

При макроаденомах гипофиза предпочтение отдают нейрохирургическому вмешательству. В последние годы усовершенствование щадящих методов хирургического вмешательства — трансфеноидальный доступ — позволило производить селективное удаление аденомы без нарушения в дальнейшем секреции других тропных гормонов гипофиза. Подфронтальный доступ при оперативном вмешательстве используется при супраселлярной аденоме с тенденцией роста в сторону височной области. При сдавлении опухолью перекрестка зрительного нерва предпочтение отдают риносептальному доступу. При больших размерах опухоли рекомендуется предоперационное лечение парлоделом, что делает аденому операбельной. Учитывая частые рецидивы опухоли, в послеоперационном периоде рекомендуется длительное назначение парлодела. Положительным эффектом хирургического лечения считают нормализацию уровня ПРЛ уже через 2 ч после операции и то, что в течение 40 дней тестируется овуляция. Частота наступления беременности после хирургического лечения составляет примерно 40%. Следует отметить, что беременность должна протекать под строгим контролем, так как велик риск рецидива аденомы.

Помимо хирургического лечения, при макроаденомах эффективна рентгено- и телегамматерапия. Однако наблюдалось много отрицательных результатов и осложнений, связанных с лучевым воздействием. В настоящее время расширились возможности применения ионизирующего излучения с использованием высоких энергий. Отмечено, что при супервольтовой терапии возможно облучение гипофиза более высокими дозами без повреждения здоровых тканей, чем при обычной рентгенотерапии. Перспективным является использование излучения протонов, специфически отличающегося от других видов излучения распространением энергии в тканях, что создает возможность разрушения исключительно только опухоли.

При функциональной гиперпролактинемии на фоне различных гинекологических заболеваний у женщин с бесплодием первоочередным должно быть лечение основного заболевания. После этого, при планировании беременности, можно назначать небольшие дозы парлодела (1,25-2,5 мг в день) под контролем ПРЛ крови и базальной температуры. У женщин с СПКЯ терапия парлоделом проводится на фоне стимуляции овуляции в дозе 1,25-2,5 мг в день и отменяется при наступлении беременности.

Лечение первичного гипотиреоза проводится совместно с эндокринологом; назначаются тиреоидные препараты: тиреоидин, L -тироксин или тиреокомб. Лечение, как правило, длительное и под контролем гормонов крови и общего самочувствия пациентки. Появление типичных признаков передозировки препаратов (сердцебиение, возбудимость, плаксивость, раздражительность, тремор и т. д.) требует снижения их дозы. На фоне лечения улучшается общее самочувствие, прекращается лактация и нормализуется овуляторный менструальный цикл. На фоне беременности обязательно продолжение приема тиреоидных препаратов, так как гипотиреоз является причиной неразвивающихся беременностей и пороков развития плода.

Трудности представляет выбор метода контрацепции у женщин, прошедших терапию гиперпролактинемии и выполнивших генеративную функцию, поскольку наиболее популярные эстрогенсодержащие комбинированные оральные контрацептивы, повышающие пролактина, им противопоказаны. Кроме того, имеются данные, что на фоне внутриматочной спирали также наблюдается повышение пролактина, что связывают с постоянным раздражением рецепторов эндометрия. Исходя из указанного, методом выбора являются лапароскопическая стерилизация или оральные контрацептивы, содержащие чистые гестагены, а также пролонгированные — депо-провера, популярность которого невысока из-за побочных эффектов в виде ациклических кровянистых выделений.