В каких органах могут появиться гормонозависимые опухоли. Эстрогенозависимые опухоли: причины, методы лечения, последствия Лечение консервативными методами

Онкологические заболевания на сегодняшний день являются одной из основных причин снижения уровня жизни и высокой смертности у людей и животных. В настоящее

Время все больше внимания уделяется комплексным методам лечения онкологических заболеваний, хотя хирургический метод лечения, во многих ситуациях является приоритетным. Применение комплексного подхода (моно - и полихимиотерапия, иммунотерапия, гормонотерапия, лучевая терапия и другие методы воздействия) в клинической онкологии позволили улучшить сроки выживаемости и качества жизни у пациентов, страдающих тяжелыми онкологическими патологиями.

Эндокринная терапия нашла свое место в контроле опухолей, возникающих в гормонозависимых органах. К последним относят молочную железу, предстательную железу, тело матки, щитовидную железу, гепатоидные опухоли перианальной зоны и др.

Эндокринные препараты используются при лечении карциноидных опухолей и синдромов, а также при терапии кахексии и паранеопластических синдромов.

Принципиальную разницу в механизме действия эндокринных и химиотерапевтических препаратов изложил Николай Николаевич Блохин в одной из своих лекций в конце пятидесятых годов: химиопрепараты действуют губительно на опухолевые клетки потому, что они отличаются по многим параметрам от нормальных клеток, от которых они произошли; эндокринные препараты действуют на опухолевые клетки потому, что они сохранили ряд свойств нормальных клеток-предшественников, потому что они похожи на них.

Первые данные о гормонзависимости некоторых типов опухолей были получены более ста лет назад. В 1896г. Beatson обнаружил, что диссеминированный рак молочной железы у менструирующей женщины регрессировал после удаления яичников (1). А в 1900г. Boyd на материале Лондонского госпиталя Красного Креста сообщил о паллиативном эффекте овариоэктомии у 18 из 54 менструирующих женщин с диссеменацией рака молочной железы (2).

В 1939г. Ulrich описал два больных с РМЖ, ответивших ремиссией на применение тестостерона (3).

Синтетические эстрогены для лечения рака молочной железы впервые были применены Haddow в 1944г.

В 1941г. Huggins и Hodges удивили мир сообщением о регрессии метастазов рака простаты после орхэктомии (4).

Роль эстрогенов и антиэстрогенов, прогестинов и антипрогестинов, андрогенов и антиандрогенов, LH-RH-аналогов, кортикостероидов на сегодняшний день не менее важна, чем хирургические или любые другие методы лечения онкологических заболеваний.

Представления о гормональной чувствительности опухолевых клеток были значительно расширены в связи с открытием стероидных рецепторов в опухолевых клетках разного происхождения. Это направление в России развивается Н. Е. Кушлинским. В его лаборатории обнаружены значительные уровни рецепторов стероидных гормонов в опухолях, традиционно не считавшихся гормонозависимыми (рак толстой кишки , рак желудка , остеогенные саркомы, рак пищевода, поджелужочной железы, а также в клетках рака эндометрия).

Гормоны не могут «завести» деление опухолевых клеток иначе как от взаимодействия с соответствующим рецептором. Гормоны могут стимулировать рост опухолей или вызывать регрессию их. Гормональная зависимость опухолей разных органов разнится. Например, почти 100% опухолей предстательной железы чувствительны к антиандрогенной терапии, но лишь одна треть больных раком молочной железы чувствительна к антиэсторгенному лечению.

Открытие рецепторов привело к новому, весьма продуктивному в онкологии направлению – созданию антигормонов (антиандрогенов, антиэстрогенов, антипрогестинов).

В настоящее время большое значение в клинической практике приобретает анализ состояния гормональных рецепторов, цитоскелетной структуры, плоидности ДНК, показателя клеточной пролиферации, экспрессии онкогена внутри опухоли.

Мы надеемся, что иммуногистохимический анализ станет повседневным методом диагностической патологии. В свое время эти анализы не только помогут поставить оптимальный клинический диагноз и установить стадию заболевания, но также позволят распознать пораженных пациентов и\или тех, кто подвержен риску данного заболевания, покажут тяжесть развития опухоли, явятся индикаторами прогноза, предскажут возрастной характер опухоли и послужат вспомогательным средством для выбора эффективных методов лечения.

Для того чтобы понять механизмы воздействия эндокринных препаратов рассмотрим две наиболее полные схемы действия гормонов на молочную железу и простату:

1. Гипоталамус посредством лютеинизирующего гормона – релизинг-гормона, кортикотропного релизинг-фактора стимулирует выработку гипофизом адренокортикотропного гормона, который, в свою очередь, стимулирует выработку надпочечниками андрогенов, эстрогенов, кортизона и прогестерона, воздействующих на молочную железу;

2. Гипоталамус посредством лютеинизирующего гормона – релизинг-фактора и кортикотропного релизинг-фактора стимулирует выработку гипофизом, с одной стороны, лютеинизирующего гормона и фолликулстимулирующего гормона, воздействующих на яички, с другой стороны, адренокортикотропного гормона, воздействующего на надпочечники. Яички вырабатывают тестостерон, а надпочечники – тестостерон, андростерон, дигидроэпиандростерон, которые влияют на эндокринную регуляцию предстательной железы.

Стероидные рецепторы находятся в ядрах клеток. Для предсказания ответа на эндокринную терапию имеет значение не только наличие специфических рецепторов, но и их количество. Знание этих моментов дает возможность клиницисту предположить степень риска рецидивов и возможного метастазирования по органам.

ЭСТРОГЕНЫ

Эндогенные эстрогены – основная мишень эндокринной терапии. Разнообразны лишь пути контроля их действия: либо это антиэсторгены, которые прерывают связь циркулирующих эсторгенов с рецепторами, либо это ароматазные ингибиторы, которые мешают синтезу эстрогенов из андростендиона, либо это манипуляции на гипофизе или группа LH-RH-препаратов, опосредованно угнетающих функцию яичников. Биосинтез эстрогена осуществляется главным образом в яичниках и, частично, в надпочечниках. Уже доказано, что уровень эстрогена в эстрогензависимых опухолях выше чем в плазме крови. Это объясняется паракринным влиянием опухолевых клеток. Они «создают» то, что потом будет стимулировать их репродукцию.

АНТИЭСТРОГЕНЫ

После открытия эстрадиоловых рецепторов в опухолевых клетках была сформулирована новая научная идея – связать эти рецепторы веществами, похожими по структуре на эстрогены, но не обладающими их свойствами. Комплекс эстрогена и эстрадиолового рецептора не должен соединяться с элементом эстрогенного ответа ДНК или после соединения не должен «заводить» транскрипцию генов с последующей пролиферацией опухолевых клеток, а эстрогены, не соединившиеся в комплекс с рецепторами, остануться «безработными». После применения антиэстрогенов, угнетающих ряд процессов, опухолевые клетки останавливают клеточное деление в фазе

G-1. Таким образом действие антиэстрогенов антагонистично эффекту эстрогенов.

ТАМОКСИФЕН

Именно этот препарат мы решили рассмотреть как являющийся эталонным антиэстрогеном. Тамоксифен (ТАМ) является трансизомером трифенилэтилена. 32 года назад был впервые продемонстрирован рационально обоснованный антиэстрогенный эффект ТАМ при диссеминированном раке молочной железы.

Тамоксифен метаболизируеся в печени, полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Пик сывороточной концентрации после приема одной дозы препарата – 4-7 часов. Выделяется ТАМ в основном с калом (65%), небольшие количества метаболитов экскретируются с мочой.

Доказано, что чувствительные опухолевые клетки под влиянием тамоксифена останавливают пролиферацию в фазе G-1.

Обычно моделирование клинических исследований в терапевтических опытах на животных – весьма трудная задача. Прямые сопоставления (например, дозовые) часто невозможны. Эффекты при экспериментальных лейкозах нередко оказывают препараты, для которых на людях доказана эффективность лишь при солидных опухолях и наоборот. Противоопухолевый эффект многих лекарств, представлявшихся весьма перспективными, по данным экспериментальной химиотерапии на мышах и крысах, никогда не удалось подтвердить, и они, эти препараты, «умерли в бросовой корзине» при 1 и 2 фазах клинических исследований. Крупный Российский клинический фармаколог Б. Е. Вотчал говорил: « И из тысячи мышей не сделаешь одного человека».

С тамоксифеном произошло все наоборот. Jordan была смоделирована ситуация адъювантной терапии и профилактики на крысах, у которых рак молочной железы индуцировался DMBA (диметилбензантраценом). Опухоли содержали высокий уровень эстрадиоловых рецепторов. У 100% крыс в контроле они возникли к 130-му дню, в опытной группе к 200-му дню опухоли возникли у 60% животных. Был сделан вывод о туморостатическом эффекте. Что не менее отрадно, прекрасный туморостатический эффект был получен при применении тамоксифена и у собак, особенно в старшей возрастной группе (10 лет и старше).

Продолжительность применения тамоксифена длится до констатации прогрессирования или значительных побочных эффектов при злокачественных новообразованиях. Адъювантная терапия тамоксифеном показана после хирургического лечения раннего рака и при отсутствии пораженных регионарных лимфоузлов. Частота рецидивов уменьшается на 27%, а смертность на 17%. Прямая зависимость установлена между уровнем рецепторов и влиянием адъювантной терапии на частоту рецидивов болезни и показатели смертности.

Противоопухолевый эффект тамоксифена усиливается при одновременном выключении яичников. К благоприятному влиянию тамоксифена можно отнести сохранение плотности костей у старых пациентов, снижение общего холестерина и липопротеинов. Тамоксифен также снижает риск стенокардий и инфарктов. Побочные эффекты в виде тошноты и рвоты встречаются редко, в антиэметиках нет надобности.

Из нежелательных побочных эффектов необходимо знать о возможной индукции тамоксифеном рака матки, но риск возникновения этой патологии примерно 6-8% при многолетнем приеме тамоксифена, к тому же, как правило, собаки, получавшие ТАМ, были кастрированы и этот побочный эффект нами не наблюдался.

Частота эмболий увеличивается при совместном применении тамоксифена с химиотерапией (ЦМФ или антрациклиновые комбинации), у людей частота этих осложнений достигает 13,6%, у собак, в наших испытаниях эта патология нам не встретилась ни разу, возможно из-за недостаточного количества животных проходивших испытания.

Полная резистентность к ТАМ может быть объяснена отсутствием эстрадиоловых рецепторов, мутацией рецепторов, альтернативными путями взаимодействия рецепторов с эстрогенами, особенностями метаболизма ТАМ.

Тамоксифен – это первый эндокринный препарат, который начали применять для профилактики рака молочной железы, длительно, у практически здоровых людей с повышенной группой риска. Лекарственная профилактика стала реальностью. Мы надеемся, что применение ТАМ у животных приведет также к положительным результатам при многих онкологических заболеваниях.

На сегодняшний день положительный эффект тамоксифена подтвержден при лечении многих новообразований, имеющих эстрадиоловые рецепторы: рак молочной железы у мужчин и женщин, рак тела матки, рак яичников, саркоматозных опухолях матки, злокачественной меланомы, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярного рака, кациноидными опухолями, немелкоклеточным раком легкого, злокачественной мезотелиомы, рака почки, рака предстательной железы, астрацитом, миеломной болезни и десмоидов.

АНДРОГЕНЫ

Яички ответственны за синтез 95% андрогенов в виде тестостерона, надпочечники вырабатывают 5% андрогенов в виде андростендиона и дигидроэпиандростерона – дальнейшее превращение их в тестостерон осуществляется в предстательной железе и подкожной клетчатке.

Влияние андрогенов на генную регуляцию нормальных простатических клеток характеризуется 3 процессами:

1. Недифференцированные клетки стимулируются андрогенами к синтезу ДНК и пролиферации. Этот процесс называется инициацией.

2. Когда клетки достигают зрелости, и появляется необходимое для их нормального функционирования количество, действует механизм негативной регуляции, ограничивающий их число и прекращающий дальнейшее деление клеток и синтез ДНК. Этот механизм срабатывает в условиях высокой концентрации тестостерона.

3. Удаление или истощение андрогенной активности запускает механизм функционирования андроген-репрессированных генов. Этот механизм регулирует число клеток и приводит зрелые клетки к апоптозу. Простата уменьшается, из нее исчезают эпителиальные клетки.

При раке простаты отмечается потеря различных этапов гормонального контроля опухолевых клеток. Генные нарушения приводят к непрекращающейся пролиферации. Эти клетки остаются андроген-зависимыми, и здесь возможно полезное влияние эндокринной терапии. Аналогична роль андрогенов и в генезе рака молочной железы у мужчин и, как мы предполагаем при других патологиях где выявляются андрогензависимые рецепторы.

АНТИАНДРОГЕНЫ

Антиандрогенами называют вещества, которые способны связывать андрогенные рецепторы в ядре клеток мишеней, прерывая взаимодействие андрогенов с рецепторами и комплекса рецептор-андроген с ДНК. Комплекс антиандроген-андроген-рецептор не способен в отличие от комплекса андроген-андроген-рецептор стимулировать транскрипцию андроген-регулируемых генов. Антиандрогены конкурируют с андрогенами за рецепторы.

Различают 2 класса антиандрогенов – стероидные и нестероидные. Стероидные антиандрогены помимо конкуренции с андрогенами за рецепторы, действуют как прогестины – угнетают гонадотропную функцию гипофиза, тормозят 5-альфа-редуктазу. Вместе с благоприятным противоопухолевым эффектом эти эффекты сказываются и «букетом» побочных реакций.

Наиболее широкое применение в ветеринарной практике нашли два нестероидных антиандрогена: касодекс и андролаксин. Влияние этих препаратов одинаково эффективно в сравнении с лекарственной или хирургической кастрацией на крысах с гормонзависимыми опухолями простаты. В нашем случае оба препарата зарекомендовали себя как перспективная адъювантная терапия при лечении злокачественных карцином перианальной области и лечении условно злокачественных новообразований (гиперплазии эпителия со склонностью к пролиферации и аденом со склонностью к пролиферации).

При применении антиандрогенов для лечения опухолей, имеющих соответствующие рецепторы, риск рецидивов снижался на 45-50%, а сроки выживаемости увеличивались примерно в два раза по сравнению только с хирургическим лечением.

Касодекс и андролаксин практически не оказывают никакого влияния на гипоталамическую и гипофизарную секрецию гонадотропинов, таким образом являясь строго селективными препаратами. Это малотоксичные препараты. Они очень медленно всасываются, но абсорбция почти 100%. Время полураспада примерно 7 дней. Замедленная элиминация препаратов осуществляется с желчью и мочой. Метаболизируются они в печени.

Как и другие антиандрогены касодекс и андролаксин, применяются, главным образом при лечении диссеминированного рака половых желез либо в режиме монотерапии, либо вместе с хирургической кастрацией, либо вместе с LH-RH-агонистами. По связыванию рецепторов андрогена андролаксин активнее касодекса.

В качестве побочных эффектов антиандрогенов – зуд, гинекомастия, тошнота, рвота, диарея, расстройства зрения, интерстициальные пневмонии, описанных у людей, при применении у собак нам не встречались.

Таким образом, применение антиандрогенов в качестве монолечения или в комплексе с хирургической или лекарственной кастрацией оправданно, увеличивая продолжительность и качество жизни пациентов.

Прежде чем приступить к конкретным рекомендациямпо применению тех или иных эндокринологических препаратов, обратим внимание на некоторые закономерности. Главным индикатором гормончувствительности опухоли считается наличие в ней положительных рецепторов эстрадиола и\или прогестерона. Если оба рецептора содержатся в опухоли, удается добиться ее ответа на эндокринную терапию в 50-70% случаев, при одном виде положительных рецепторов в 33%.

Предпочтение эндокринной терапии отдается при медленном течении заболевания, высоких уровнях рецепторов, преимущественной диссеменацией по костям или мягким тканям, при отсутствии метастазов в печени.

Среднее время для объективного ответа на вводимые эндокринные препараты – 2 месяца. При неизвестных рецепторах гормоны назначаются при метастазировании по костям или мягким тканям, предпочтительней при «выключенных» половых железах.

Гормоны могут использоваться и при отрицательных рецепторах, при неуверенности в правильности их определения, при исчерпании химиотерапевтических возможностей.

Хорошие результаты были получены при применении одновременно гормонального и иммуномодулирующего лечения.

На основании всего вышесказанного, мы считаем применение антиэстрогенов и антиандрогенов очень перспективными путями в формировании комплексных путей лечения онкологических заболеваний.

Литература

1. Гарин А. М. Эндокринная терапия и гормонзависимые опухоли. – М.-Тверь: ООО «Издательство Триада», 2005

2. Кушлинский Н. Е., Герштейн Е. С., Дегтярь В. Г. и др. Цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов в опухолях пищевода. Вестн. ОНЦ РАМН; 1996. – С.42-46.

3. Кушлинский Н. Е. и др. Половые стероидные гормоны и их рецепторы при опухолях поджелудочной железы. Бюлл. эксп. биол. мед. – 1998. – С. 197-200

4. Кушлинский Н. Е., Чернуха Г. Е., Герштейн Е. С. и др. Рецепторы роста и половых стероидных гормонов при аденоматозе эндометрия. Вестн. ОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – М, 1998. – 2. – С. 35-38

5. Бухаркин Б. В. Гормональное лечение местнораспрастраненного и диссеминированного рака предстательной железы. В кн. «Клиническая онкоурология», ред. Матвеев Б. П. 2003. – С.547-586

6. Горбунова В. А., Орел Н. Ф., Егоров Г. Н. Редкие опухоли АР-системы (кациноиды) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (клиника, диагностика, лечение). – М., 1999

7. Дегтярь В. К., Кушлинский Н. Е. Метаболизм андрогенов в предстательной железе человека в норме и при злокачественных новообразованиях. В кн. «Рак предстательной железы», ред. Кушлинский Н. Е. и соавт. 2002. – С.129-138

8. Суховольский О. К. «Тамоксифен» при раке молочной железы у собак /Актуальные проблемы ветеринарной медицины. Сб. науч. труд. СПбГАВМ, №132. – СПб, 2000. – С.99

9. Суховольский О. Н. Комплексное лечение новообразований молочной железы и кожи у собак. Автореф. дис. докт. вет. наук. – СПб, 2002. – 44 с.

10. Ulrich P. Testosteron /hormone male/ et son role possitible dous la traitement de certain cancer du sein. Acta Un Int Cancer, 1939. – 4. – 347

11. Osborn C. K., Yochmowitz M. G., Knight W. A. The value of estrogen and progesterone receptors in the treatment of breast cancer. Cfnc., 1980. – 46 – Р. 2884-2888.

12. Ward H. W. Antiestrogen therapy for breast cancer. A trial of tamoxifen at two dose levels. Br. Med. J. 1973. 1. 13-14.

13. Гарин А. М. Доцетаксел (таксотер) в практике лечения злокачественных опухолей. – М., 2003.

14. Надеждина Т. М. Антиэстрогены (ориметен и кломифенцитрат) в терапии генерализованного рака молочной железы. Автореф. дисс. канд. вет. наук. –1987.

15. Брюс Р. Мейдвелл, Стивен М. Гриффи. Современные методы диагностики рака: основные указания для взятия проб. – Москва: «Аквариум», 2005 г.

16. Ричард А. С., Уайт. Онкологические заболевания мелких домашних животных. – Москва: «Аквариум», 2003

За последние годы в лечении рака молочной железы произошел буквально взрыв новых методов, который принес большие надежды на хорошие прогнозы. Если раньше онкология имела в своем арсенале только пару методов лечения, то сегодня имеется довольно большой выбор таких методов. Это и различные новые усовершенствованные хирургические методы, новые химиопрепараты, новые препараты для гормонального лечения, новые методы лучевой терапии и иммунная терапия.

Гормональная (антиэстрогеновая) терапия – это очень эффективный метод лечения гормонально-позитивных (или гормонально-зависимых) опухолей молочной железы.

Гормональная терапия принципиально отличается от заместительной гормональной терапии при менопаузе у некоторых женщин. Кроме того, заместительная гормональная терапия при раке молочной железы может быть весьма небезопасной.

Гормональная терапия – это очень эффективный метод лечения гормонально-позитивных опухолей молочной железы.

Целью гормональной терапии является уничтожение раковых клеток после первичного хирургического лечения, химиотерапии или лучевой терапии.

Гормональная терапия по своему принципу похожа на «страховку» после других методов лечения: операции, химиотерапии или лучевой терапии, позволяя снизить риск рецидива рака молочной железы. После проведенного лечения рака пациентка надеется на то, что опухоль полностью уничтожена. Однако, такую стопроцентную гарантию не может дать никто. Поэтому назначение гормонального терапии как бы подстраховывает женщину от рецидива рака.

Для некоторых пациенток с гормонально-позитивным раком молочной железы гормональная терапия играет такую же важную роль, как и остальные методы лечения. Фактически, гормональная терапия может быть даже эффективнее химиотерапии. В зависимости от конкретной ситуации гормональная терапия может быть назначена одна или в сочетании с химиотерапией.

Эффект различных методов гормональной терапии направлен на достижение одной цели – снижение действия эстрогенов на раковую опухоль. Механизм гормональной терапии направлен, тем самым, на то, чтобы блокировать действие эстрогенов на опухоль.

Гормональная терапия может быть направлена на блокирование эстрогеновых рецепторов, их уничтожение либо на снижение содержания эстрогенов в крови. У каждого из этих методов имеются свои преимущества и недостатки.

Какова роль гормонов в лечении рака молочных желез?

Рецепторы гормонов на поверхности раковой клетки подобны ее ушам или антеннам, улавливающим сигналы в виде молекул гормонов. Эстрогены, соединяясь с этими рецепторами, как бы указывают клеткам опухоли расти и размножаться.

После того, как опухоль удалена, она исследуется на предмет обнаружения гормональных рецепторов. В случае выявления на поверхности раковых клеток указанных рецепторов есть шанс на то, что гормональная терапия будет эффективной. И чем больше число рецепторов, тем эффективнее будет гормональная терапия. Если же при этом отмечается и большое число как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов, то эффективность гормональной терапии будет намного эффективнее.

Другое название гормональной терапии – антиэстрогеновая терапия. это связано с тем, что основной целью гормональной терапии является подавление эффектов эстрогена на раковую клетку.

Как часто встречаются гормональные рецепторы на поверхности клеток рака молочной железы?

• Около 75 % всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов (Эрц-положительные).
• Около 65 % из этих гормонально-позитивных опухолей имеют на поверхности и прогестероновые рецепторы (Пр-положительные).
• Около 25 % всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-негативными как в плане эстрогена, так и прогестерона, либо с неизвестными гормональным статусом.
• Около 10 % всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов и негативными в плане прогестероновых рецепторов.
• Около 5 % всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально- негативными в плане эстрогеновых рецепторов и позитивными в плане прогестероновых рецепторов.

В данном контексте «позитивные» означает, что на поверхности клеток имеется значительно число рецепторов, а «негативные» - то что число этих рецепторов не так значительно.

В некоторых случаях лаборатория может дать такой ответ, как «гормональный статус опухоли неизвестен». Это может означать одно из нижеприведенного:

• Тест на гормональный статус не был проведен,
• Образец опухоли, полученный лабораторией, был очень мал, чтобы дать точный результат,
• Обнаружено мало эстрогеновых и прогестероновых рецепторов.

В таких случаях, когда гормональные рецепторы не обнаружены, или их невозможно подсчитать, и лаборатория дает ответ «гормональный статус неизвестен» опухоль называется гормонально-негативной.

Как действуют гормоны?

Эстроген и прогестерон – женские половые гормоны – находятся в крови и циркулируя по всему организму, оказывают воздействие как на здоровые клетки, так и на опухолевые. При этом гормон оказывает воздействие на определенные органы и ткани с помощью рецепторов. Рецепторы представляют собой высокомолекулярные соединения. Они находятся либо на поверхности клетки либо снаружи, либо снутри. Их действие можно сравнить с включателями определенных функций клеток. молекулы гормонов действуют на эти рецепторы соединяясь с ними, как ключ, входящий в замочную скважину. Таким образом, для каждого гормона имеются свои рецепторы на поверхности тех клеток, на которые этот гормон должен оказывать эффект. То есть, например, гормон прогестерон не будет оказывать никакого влияния на клетки, где нет его рецепторов, а есть, к примеру, рецепторы эстрогена.

Как Вы уже увидели выше, большинство (75 %) раковых опухолей молочной железы являются гормонально-зависимыми, то есть эстроген и прогестерон обладают стимулирующим эффектом на эти опухоли. Без этих гормонов такие опухоли не могут расти. Они уменьшаются в размерах и постепенно погибают.

Эстроген и прогестерон сами по себе также играют важную роль в формировании некоторых видов рака молочных желез:

• Эстроген представляет собой очень важный фактор для клеток с эстрогеновыми рецепторами во многих тканях организма и некоторых опухолях молочной железы.
• Прогестерон так же может быть фактором, способствующим возникновению рака.

В тех случаях, когда раковые клетки на своей поверхности имеют мало эстрогеновых рецепторов (как мы уже говорили – это гормонально-негативные опухоли), гормональная терапия не дает какого-либо эффекта. Однако, если при этом на клетках опухоли имеются прогестероновые рецепторы, то гормональная терапия в таком случае может быть эффективной. Следует подчеркнуть, что в том случае, когда клетки рака обладают прогестероновыми рецепторами, но не обладают эстрогеновыми рецепторами, шанс на то, что гормональная терапия будет эффективной составляет 10 %.

Каков эффект гормональной терапии в Вашем случае?

Если при исследованиях биоптата опухоли или образца, взятого после операции, выявлено, что опухоль гормонально-зависимая, то вполне возможно, что эффект гормональной терапии будет весьма хорошим:

• В случае наличия на клетках рака как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов, эффективность гормональной терапии будет в 70 %.
• В случае, если на поверхности раковых клеток имеются только один вид рецепторов (то есть, опухоль Эрц+/Пр- или Эрц-/Пр+), шанс на эффективность гормональной терапии равен 33 %.
• Когда гормональный статус опухоли неизвестен, шанс на эффективность гормональной терапии составляет лишь 10 %.

Эстроген играет важную роль в организме женщины. Кроме того, что он регулирует менструальный цикл и влияет на развитие вторичных половых признаков, он также влияет на структуру костной ткани. Но, все же, шанс вылечиться от рака молочной железы жизненно важнее, чем костная ткань.

Хочется отметить, что некоторыми исследованиями, которые были проведены среди женщин пожилого возраста с высокой плотностью костной ткани у них был выявлен высокий риск развития рака молочных желез. Это привело к тому, что среди пациенток появилось мнение, что сем толще и прочнее кости, тем выше риск рака молочных желез. относительно высокий уровень эстрогена в организме оказывает все три эффекта: усиливает плотность костной ткани, делает их прочной и повышает риск развития рака молочных желез.

Среди злокачественных новообразований гормонозависимые опухоли занимают особое место. В том числе и потому, что с ним можно достаточно успешно бороться, не позволяя опухоли использовать гормоны в своих целях. Такой способ лечения принято называть «гормональной терапией», хотя данное название не совсем верно раскрывает суть используемых методов и принцип действия большинства из назначаемых препаратов.

Какие органы обычно поражают гормонозависимые опухоли

Такие очаги чаще всего развиваются в органах репродуктивных систем:

• у женщин – преимущественно в молочной железе, реже – в матке и яичниках;
• у мужчин – в предстательной железе (простате).

Некоторые исследователи считают, что гормоны также способны провоцировать интенсивный рост определенных видов новообразований яичек, поджелудочной и щитовидной желез.

Зачем раку нужны гормоны

Некоторые злокачественные клетки могут активно накапливать определенные виды гормонов. Специальные рецепторы позволяют им распознавать нужные вещества, присоединять и транспортировать в свой хромосомный аппарат.

Гормоны способствуют ускоренному делению раковых клеток. Это, в свою очередь, приводит к быстрому росту опухолевого очага.

Наличие рецепторов к тем или иным гормонам определяется при гистологическом исследовании биопсийного материала. Опухоль молочной железы считается гормонозависимой, если в анализируемом образце более 10% клеток имеют рецепторы к эстрадиолу и прогестерону. Гормонозависимыми опухолями простаты признают образования с аналогичным количеством атипичных клеток, имеющих рецепторы к тестостерону.

Как лечат гормонозависимые опухоли

Лечение злокачественных опухолей этого типа всегда комплексное. Помимо гормональной терапии, для борьбы с ними могут применяться любые другие официальные методы: операция, химиотерапия, радиохирургия, лучевая и таргетная (целевая) терапия, иммунотерапия. Однако именно гормонотерапия позволяет существенно повысить процент выживаемости пациентов с гормонозависимым раком.

Онкологи используют различные способы для того, чтобы злокачественные клетки с рецепторами к гормонам не получали столь необходимые им вещества:

1. Больным с раком простаты могут быть назначены препараты, содержащие эстроген («женский» половой гормон). Его повышенное содержание в крови мужчины останавливает выработку гормона гипофиза, стимулирующего секрецию тестостерона в яичках и надпочечниках. Благодаря этому, уровень тестостерона снижается, и рост новообразования тормозится. По сути, только эту разновидность терапии можно с полным правом назвать «гормональной». Ранее подобный принцип пробовали применять при лечении опухолей молочной железы у женщин, назначая им андрогены («мужские» половые гормоны). Однако из-за отсутствия видимого эффекта в дальнейшем от такой практики отказались.
2. Пациентов лечат препаратами, блокирующими рецепторы клеток к «питающим» их гормонам. К лекарствам этого типа, в частности, относятся тамоксифен и ралоксифен (показаны при гормонозависимом раке молочной железы).
3. В схемы медикаментозного лечения включают лекарства, которые непосредственно препятствуют образованию «вредных» гормонов или не позволяют первичным продуктам секреции преобразоваться в используемые раком биологически активные соединения.
4. Больным удаляют железы, продуцирующие «опасные» гормоны (яичники, семенники). Такое вмешательство показано, если лечение препаратами неэффективно, невозможно либо связано с большими рисками.

Бытует мнение, что, в отличие от химиотерапии, медикаментозная гормонотерапия не наносит организму серьезного вреда. На самом деле, применение таких лекарств может приводить к появлению ряда проблем. Нередко возникающие осложнения настолько тяжелы, что онкологам приходится менять схему лечения.

Так, например, тамоксифен и его аналоги блокируют рецепторы к эстрогенам во всех клетках, имеющих подобные структуры. А это значит, что данный вид гормонов становится недоступным не только раку, но и здоровым тканям, которые в них нуждаются.

В результате у женщин может развиваться гиперплазия внутренней слизистой оболочки матки (эндометрия) и возникать связанные с ней влагалищные кровотечения. У мужчин назначение тамоксифена вызывает снижение либидо (вплоть до импотенции).

Действие этого лекарства также может:

• отрицательно сказываться на метаболизме клеток костной и хрящевой тканей;
• сопровождаться угнетением функции кроветворения со снижением количества лейкоцитов.

Лечение гормонозависимого рака предстательной железы с помощью эстрогенов приводит к снижению потенции и появлению вторичных половых признаков, характерных для женщин (нагрубание молочных желез, ожирение по женскому типу и т.д.).

Поэтому выбор методов и препаратов для гормональной терапии всегда ведется с тщательным учетом индивидуальных особенностей пациента и его заболевания. Кроме того, в процессе лечения обязательно проводится ряд контрольных анализов. На основании их результатов, при необходимости, корректируются дозы, меняются схемы и т.д.

Фитотерапия гормонозависимых опухолей

Управлять действием гормонов при различных видах гормонозависимого рака можно не только с помощью синтетических лекарств, но и посредством подбора и назначения различных травяных сборов.

Так, например, вещества, способные снижать секрецию гипофизом гормона пролактина (одного из основных «виновников» образования и роста опухолей молочной и предстательной желез), содержатся в воронце кустарниковом, боярышнике кроваво-красном, лукосемяннике даурском и некоторых других травах. Лекарственное сырье из различных частей этих растений при грамотном применении не вызывает не только опасных для жизни пациента осложнений, но и каких-либо выраженных побочных эффектов.

Опытные специалисты всегда назначают онкобольным комплексную фитотерапию (так называемые «гормонорегуляторные блоки» или ГРБ), а не моно-лечение какой-либо одной травой. Такой подход, во-первых, существенно усиливает эффект, а, во-вторых, сводит к минимуму нежелательные последствия.

При гормонозависимом раке молочной железы женщине назначают отвар травы воробейника лекарственного. Его употребление приводит к уменьшению выработки гипофизом биологически активных соединений, стимулирующих секрецию эстрогенов в яичниках.

Вместе с воробейником в блок добавляют отвар из корня кубышки.

Как правило, сюда же входит трава дрока красильного. Ее отвар содержит флавоноиды, которые блокируют рецепторы к гормонам в клетках опухоли.

Кроме того, в схему фитотерапии обычно включают растения, облегчающие разрушение эстрогенов в печени (соцветия бессмертника песчаного) и вывод продуктов их разложения из организма (корень алтея лекарственного).

Следует добавить, что онкофитотерапия с использованием ГРБ может быть выбрана в качестве основного (а иногда и единственного), метода лечения лишь при диагностировании доброкачественных гормонозависимых новообразований. Например, при гиперплазии предстательной железы, узловом зобе, мастопатии.

Если же опухоль злокачественная, то фитотерапия, как и гормональная терапия синтетическими препаратами, обычно применяется в качестве вспомогательного метода.

Разница между гормонозависимыми и гормонпродуцирующими опухолями

В нашем организме могут развиваться опухоли, которые сами активно вырабатывают гормоны. «Деятельность» таких новообразований приводит к развитию гормонального дисбаланса с появлением характерных симптомов.

Так, например:

• определенная форма рака коры надпочечников проявляет себя синдромом Иценко-Кушинга;
• наличие гормонпродуцирующих опухолевых узлов в поджелудочной железе может сопровождаться нарушением баланса гликогена и инсулина.

Лечение больных с гормонально активными опухолями заключается в их хирургическом удалении или нейтрализации с помощью химиопрепаратов, радиохирургии, лучевой терапии. Если результатом такого лечения становится дефицит гормонов, больному назначается заместительная гормональная терапия, необходимость в которой может сохраняться до конца жизни пациента.

В отличие от гормонозависимого рака, злокачественные гормонально активные опухоли, как правило, очень агрессивны и быстро растут. Кроме того, они не всегда реагируют на медикаментозное лечение, а удаление такого очага может приводить к самым нежелательным последствиям, в том числе – опасным для жизни больного.

В ходе эмбриогенеза женские половые железы (яичники) образуются из целонического эпителия (наружный корковый слой - женская часть гонады), мезенхимы (внутренний мозговой слой - мужская часть гонады) и половых клеток гоноцитов, мигрирующих в женскую или мужскую часть гонады. У плода хромосомного мужского пола 46 XY из внутреннего слоя формируются функциональные гормонально-активные структуры яичка (клетки Лейдига, клетки Сертоли), а гоноциты превращаются в сперматозоиды. У плода хромосомного женского пола 46 ХХ из наружного слоя формируется функциональные структуры яичника (клетки гранулёзы, тека-клетки, строма), из гоноцитов образуются ооцит; мужская часть гонады сохраняется в виде рудиментарного образования в воротах яичника. Гормонально-активные опухоли яичников новообразования, происходящие из гормонально-активных структур «женской» и «мужской» части гонад, секретирующей соответственно эстрогены или андрогены, обуславливающие развитие феминизирующих или вирилизирующих симптомов.

Феминизирующие опухоли яичников (отличаются медленным ростом):

Гранулёзоклеточные опухоли развиваются из клеток гранулёзы атрезирующихся фолликулов. В подавляющем большинстве случаев опухоль развивается в постменопаузе.Гистологические типы гранулёзоклеточных опухолей:

Микрофолликулярный тип

Макрофолликулярный тип

Трабекулярный тип

Саркоматозный тип (злокачественный);

Текаклеточные опухоли - образуются из текаклеток яичников, обнаруживаются чаще в возрасте постменопаузы, иногда секретируют андрогены, к озлокачествлению не склонны;

Гранулёзотекаклеточные опухоли - состоят из обоих типов клеток, секретирующих в основном эстрогены.

Клиническая картина феминизирующих опухолей яичников:

1) у девочек первого десятилетия жизни:

Преждевременное половое созревание-увеличение наружных и внутренних половых органов, появление полового оволосения, увеличение молочных желёз;

Кровянистые выделения ациклического характера;

2) у женщин репродуктивного возраста:

Нарушение менструального цикла чаще всего по типу ациклических маточных кровотечений, реже обильных и длительных менструаций;

Гиперпластические процессы в эндометрии;

3) у женщин в постменопаузе:

Возобновление «менструаций» (ановуляторных), обусловленных гиперпластическими процессами эндометрия;

Возможно развитие железисто-кистозной гиперплазии, полипоза эндометрия, атипической гиперплазии и аденокарциномы;

Симптом «омоложения» - повышение тургора кожи, нагрубание молочных желёз, возобновление либидо, исчезновение атрофических изменений слизистой оболочки влагалища и кожи вульвы.

Диагностика феминизирующих опухолей яичника:

1) Анамнез - рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия, особенно при неэффективности их терапии;

2) Клиническая картина

3) УЗИ - увеличение яичников;

4) Гистероскопия;

5) Диагностическое выскабливание матки;

6) Гистеросальпингография;

7) Лапароскопия;

8) Определение эстрогенов в крови

Лечение феминизирующих опухолей яичников - хирургическое:

Если изменения в эндометрии не носят злокачественного характера, следует ограничиться удалением придатков поражённой стороны у женщин в климактерическом периоде и постменопаузе;

В молодом возрасте можно произвести частичную резекцию яичников в пределах здоровой ткани.

Нервная система и развитие опухоли

1. У собак с экспериментальным неврозом значительно выше процент самопроизвольно возникающих опухолей. У них легче вызвать химический канцерогенез. Введение экспериментальным животным средств, угнетающих ЦНС, облегчает, а возбуждающих - затрудняет перевивку и индуцирование опухоли. Перевивку и индуцирование опухолей намного легче осуществить у животных со слабым типом ВНД, чем у животных с сильным подвижным ВНД.

2. Локализация очагов опухоли может определять­ся нарушением иннервации органа: узлы опухоли развиваются после введения опухолевых клеток в кровь кролика на фоне денервации селезенки - в селе­зенке; после денервации почки - в почке; после денервации желудка - в же­лудке.

3. Хронические стрес­совые ситуации, длительная депрессия являются факторами, увеличивающими риск развития рака при прочих равных условиях.

4. Развивающаяся опухоль тоже оказывает влияние на неврологи­ческий статус организма: вначале у больного преобладает возбуждение, затем на заключительном этапе болезни нарастает угнетение.

Эндокринная система и развитие опухоли

По степени участия: дисгармональные опухоли, в происхождении которых решающую роль играет на­рушение гормонального фона организма, и опухоли неэндокринного происхождения , в возникновении и развитии которых нарушения гормонального фона организма играют дополнительную роль.

1. Дисгармональные: опухоли молочной железы, матки, предстательной железы. Веду­щая роль в развитии опухоли грудной железы, матки при­надлежит гиперэстрогенизации организма. В основе канцерогенного действия эстрогенов лежит их физиологическая способность стимулировать процесс пролиферации в указанных органах. Такое же действие оказывает фоликулостимулирующий гормон гипофиза. Он не только стимулирует процесс проду­цирования эстрогенов, но и сам активизирует процессы пролиферации в матке и грудных железах.

2. Назначение онкологическим больным тиреоидных гормонов в послеоперационный период способствует более благоприятному исходу лече­ния. Тиреоидные гормоны, как и эстрогены, усиливают клеточную пролифера­цию, однако они, в отличие от последних, способствуют дифференцировке клеток и повышают неспецифическую резистентность организма, его защитные силы.

3. Длительная стимуляция клеточной пролиферации, развивающаяся по принципу обратной связи в той или иной железе внутренней секреции при по­нижении ее функции, иногда способствует развитию опухолевого роста в самих эндокринных железах, как в гиперплазированной периферической железе, так и в гипофизе.

4. При опухолях эндокринных желез возможны и угнетение, и активи­зация процесса выработки гормонов, а также эктопический синтез. К примеру, раковая опухоль щитовидной железы не­редко синтезирует адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ), хорион-эпителиома - тиреотропный гормон и антидиуретический гормон гипофиза (ТТГ и АДГ). Опухоли, исходящие из островкового аппарата поджелудочной железы, могут синтезировать до 7 различных гормонов. Такого рода явления называются паранеоэндокринным синдромом (одна из разновидностей паранеопластического синдрома).

Лечение доброкачественных гормонально-зависимых опухолей

Гипоталамо-гипофизиндуцирующие методы (нормализация эстроген-прогестеронового соотношения): эндоназальная гальванизация, электрофорез йода и цинка, гальванизация шейно-лицевой области, электростимуляция шейки матки.

Репаративно-регенеративныеметоды: инфракрасная лазеротерапия,радоновые, сероводородные ванны, йодо-бромные ванны.
В патогенезе доброкачественных гормонально-зависимых опухолей половой системы и гиперпластических процессов в эндометрии существенную роль играет нарушение эстроген-прогестеронового соотношения. Применение лечебных физических факторов при этих заболеваниях требует постоянной онкологической настороженности. При доброкачественных гормонально-зависимых опухолях половой системы - миоме матки, генитальном эндометриозе и мастопатии физические факторы могут быть использованы только при отсутствии подозрения на злокачественное перерождение опухоли и лишь в тех случаях, когда она не требует хирургического лечения.
Для устранения сопутствующих этим опухолям гинекологических и локализованных вблизи половых органов эстрагенитальных заболеваний можно использовать только такие физические факторы, которые не создают в органах малого таза значительную гиперемию с затрудненным оттоком крови и не усиливают исходное нарушение эстроген-прогестеронового соотношения.

Физические факторы, способствующие устранению исходного нарушения эстроген-прогестеронового соотношения, можно результативно использовать для профилактики прогрессирования доброкачественных гормонально-зависимых опухолей. С этой целью при миоме матки, возникшей на фоне продолжительных эндокринных расстройств, применяют йодо-бромные ванны или эндоназальную гальванизацию с последующими курсами электростимуляции шейки матки. При миоме матки, возникновению которой предшествовали хронические воспалительные заболевания половых органов и внутриматочные вмешательства, назначают радоновые (не ниже 40 нКи/л) ванны или электрофорез йода, йода и цинка. Для предупреждения роста эндометриоидных гетеротопий целесообразно использовать радоновые ванны или электрофорез йода и цинка. Предупредить прогрессирование мастопатии можно йодобромными ваннами или электрофорезом йода.

В последние годы физические факторы используют в комплексном лечении доброкачественных гормонально-зависимых опухолей. Экспериментально и клинически доказано, что применение электрофореза цинка повышает результативность неоперативного лечения миомы матки в тех случаях, когда опухоль развилась у женщин в возрасте 35-50 лет, узлы расположены внутримышечно или подбрюшинно на широком основании, размеры органа не превышают его величины при 15-недельной беременности. Успешно используют гидро- и бальнеотерапию для лечения миомы матки ваннами - жемчужными (вегетососудистые расстройства, хроническая гипоксия, обусловленная железодефицитной анемией), радоновыми (хронический эндометрит и сульпингоофорит продолжительностью до 5 лет), йодобромными (такие же воспалительные процессы длительностью более 5 лет). Клиническая результативность лечения эндометриоза повышается при включении в терапевтический комплекс электрофореза йода, а при локализации процесса в ретроцервикальной области - электрофореза йода и амидопирина или цинка.

Поскольку хирургическое лечение доброкачественных гормонально-зависимых опухолей половой системы не устраняет фоновых эндокринных расстройств, после соответствующих оперативных вмешательств необходима реабилитация больных, направленная, в частности, на нормализацию эстроген-прогестеронового соотношения. После консервативной миомэктомии, надвлагалищной ампутации или экстирпации миоматозной матки реабилитацию осуществляют с помощью тех же физических факторов, которые применяют для предупреждения роста миомы. Реабилитацию физическими факторами больных, оперированных по поводу эндометриоза, проводят в два этапа.
Сначала применяют электрофорез йода и цинка синусоидальными модулированными или флюктуирующим токами с последующим воздействием ультразвуком в импульсном режиме. На втором этапе физиотерапию осуществляют в соответствии с локализацией эндометриоидной гетеротопии. При локализации эндометриоза в ретроцервикальной области проводят гальванизацию шейно-лицевой области с последующей эндоназальной гальванизацией. Это нормализует тонус центральных регулирующих механизмов и функциональное состояние периферических эффектов. При эндометриозе яичников эндоназальная гальванизация корригирует нарушенные соотношения гонадотропных гормонов гипофиза. Реабилитацию больных, оперированных по поводу эндометриоза тела матки (аденомиоза), осуществляют гальванизацией шейно-лицевой области с последующей электростимуляцией шейки матки. Это повышает базальную и циклическую секрецию лютеинизирующего гормона.
При аденоматозе и полипозе эндометрия лечение физическими факторами сопутствующих гинекологических заболеваний противопоказано. Указанные процессы являются противопоказанием и к направлению больных на санаторно-курортное лечение. Гинекологические и экстрагенитальные заболевания у женщин, имевших ранее доброкачественный гиперпластический процесс в эндометрии, лечат с помощью физических факторов только при соблюдении всех условий, обязательных для физиотерапии при доброкачественных гормонально-зависимых опухолях половой системы, включая определение исходной гормональной функции яичников.