Кто впервые описал 6 меркаптопурин. Меркаптопурин (mercaptopurine) инструкция по применению

Брутто-формула

C 5 H 4 N 4 S

Фармакологическая группа вещества Меркаптопурин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

50-44-3

Характеристика вещества Меркаптопурин

Антиметаболит, относится к группе аналогов пурина. По строению близок к аденину (6-аминопурин), гипоксантину (6-оксипурин), гуанину (2-амино−6-оксипурин), является тиоловым производным. Желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, растворим в горячей воде, в растворах щелочей. Молекулярная масса 170,19.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое, иммунодепрессивное .

Является конкурентным антагонистом пуриновых оснований, S-фазоспецифичным препаратом. Активность обусловлена активацией препарата в тканях и связана с ингибированием синтеза ДНК при менее выраженном действии на синтез РНК .

Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу, превращающую препарат в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК ингибирует ряд реакций с участием инозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую и адениловую кислоты через аденилсукцинат. В ходе метилирования ТИК образуется 6-метилтиоинозинат, блокирующий наряду с самой ТИК, глутамин −5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу — первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов; в результате нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей, тормозится рост злокачественных новообразований и проявляется цитотоксический эффект.

В экспериментах показано, что меченый меркаптопурин может восстанавливаться из ДНК в форме дезокситиогуанозина. Некоторое количество меркаптопурина превращается в нуклеотидные производные 6-тиогуанина путем последовательных действий инозинатдегидрогеназы и ксантилатаминазы, конвертирующих ТИК в тиогуаниловую кислоту. Резистентность опухолей у животных зачастую связана с потерей способности клеток образовывать ТИК. Однако устойчивость к меркаптопурину, в особенности у человека при лейкозах, может возникать за счет других причин.

В экспериментальных исследованиях установлено, что меркаптопурин обладает канцерогенным действием. Оказывает также мутагенное действие, вызывает хромосомные аберрации в клетках животных и человека и доминантно летальные мутации у самцов мышей. Обладает эмбриотоксичностью. У эмбрионов крыс вызывает патологические изменения.

Всасывание из ЖКТ вариабельное и неполное (до 50%). Связывание с белками плазмы — около 19%. Плохо проходит через ГЭБ , в незначительных количествах обнаруживается в спинно-мозговой жидкости. Метаболизируется в печени (активация и катаболизм); распад происходит главным образом с участием ксантиноксидазы. Выводится почками в неизмененном виде (7-39%) и в виде метаболитов (тиомочевая кислота, образующаяся в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы, метилированные тиопурины). Фармакологический эффект, в большей степени, обусловлен метаболитами. После приема внутрь 46% дозы экскретируется за первые 24 ч с мочой, метаболиты в моче обнаруживаются уже через 2 ч. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; фармакологически активны и имеют больший Т 1/2 , чем сам меркаптопурин. Т 1/2 — трехфазный: 45 мин, 2,5 ч и 10 ч соответственно.

Из-за быстрого метаболизма в активные внутриклеточные производные гемодиализ не эффективен для уменьшения токсичности меркаптопурина.

Применение вещества Меркаптопурин

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз (в т.ч. острый миелоцитарный лейкоз), хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия), хорионэпителиома матки, ретикулез, хронический гранулоцитарный лейкоз.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Угнетение функции костного мозга (лейкопения с числом лейкоцитов меньше 3·10 9 /л, тромбоцитопения с числом тромбоцитов меньше 100·10 9 /л), острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе), возраст до 2 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (тератогенность, эмбриотоксичность). Применение меркаптопурина при беременности сопровождалось повышенным риском выкидыша или преждевременными родами.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Меркаптопурин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, слабость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, панцитопения (в период активной терапии при остром миелогенном лейкозе у больных часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, при этом важно проводить соответствующее поддерживающее лечение).

Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, гепатотоксическое действие (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении дозы 2,5 мг/кг/сут) или холестаз (желтушность склер или кожи), изъязвление слизистой оболочки полости рта; редко — изъязвление слизистой оболочки кишечника, диарея, панкреатит, гепатонекроз.

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, нефропатия.

Аллергические реакции: лекарственная лихорадка, кожная сыпь, зуд.

Прочие: гиперпигментация кожи, снижение иммунитета и предрасположенность к инфекциям.

Взаимодействие

Аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон, колхицин повышают (взаимно) активность и токсичность. Аллопуринол усиливает токсическое действие вследствие замедления метаболизма. На фоне урикозурических противоподагрических средств повышается риск развития нефропатии. При совместном применении с непрямыми антикоагулянтами меркаптопурин может повышать антикоагулянтную активность и/или риск кровотечений в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, либо снижать антикоагулянтную активность посредством повышения синтеза или активации протромбина. Миелотоксичные препараты или лучевая терапия аддитивно угнетают функции костного мозга. Другие иммунодепрессанты (глюкокортикоиды, азатиоприн, хлорамбуцил, кортикотропин, циклофосфамид, циклоспорин) увеличивают риск инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия). Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск гепатотоксичности. Существует полная перекрестная резистентность между меркаптопурином и тиогуанином. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Передозировка

Симптомы: немедленные — анорексия, тошнота, рвота, диарея; отсроченные — миелосупрессия, дисфункция печени, гастроэнтерит.

Риск передозировки повышается при одновременном приеме аллопуринола.

Лечение: симптоматическое (эффективного антагониста нет, гемодиализ практически неэффективен). В первые 60 мин после передозировки можно применять внутрь активированный уголь.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Меркаптопурин

С осторожностью назначают людям пожилого возраста (более вероятны возрастные нарушения функции почек) и детям (требуется уменьшение доз), пациентам, которым ранее проводилась лучевая или химиотерапия, больным с опухолью почек, при почечной и печеночной недостаточности.

Пациент должен быть предупрежден о токсичности препарата и недопустимости его применения без консультации с врачом. Может повышать риск вторичного рака и нефропатии (обусловленной повышением образования мочевой кислоты). Во избежание риска нефропатии не следует применять одновременно с меркаптопурином урикозурические средства. С осторожностью применяют после противоопухолевой или лучевой терапии.

Стоматологические вмешательства следует завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; необходимо принимать каждый препарат в назначенное время.

В процессе лечения важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требуют немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

У больных с развившейся в результате применения меркаптопурина тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.).

Лечение должно проводиться под тщательным клиническим и гематологическим контролем. Во время и после окончания лечения (в течение 2 нед) не реже 2 раз в неделю проводят контроль периферической крови и костномозгового кроветворения. Необходим контроль за функциями печени и почек, уровнем мочевой кислоты в крови.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При уменьшении количества лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям или появлении желтухи меркаптопурин следует отменить. Необходимо тщательно следить за картиной крови и, при необходимости, проводить поддерживающую терапию и переливание крови. Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции, при необходимости назначают антибиотики. Больным с нейтропенией при повышении температуры тела антибиотики широкого спектра действия назначают эмпирически до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать контрацепцию.

• Инструкция по применению МЕРКАПТОПУРИН
• Состав препарата МЕРКАПТОПУРИН
• Показания препарата МЕРКАПТОПУРИН
• Условия хранения препарата МЕРКАПТОПУРИН
• Срок годности препарата МЕРКАПТОПУРИН

Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Антиметаболиты (L01B) > Аналоги пурина (L01BB) > Mercaptopurine (L01BB02)

Форма выпуска, состав и упаковка

таб. 50 мг: 10 или 50 шт.
Рег. №: 17/02/254 от 22.02.2017 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки светло-желтого цвета, плоскоцилиндрические, с фаской; на поверхности допускаются неровности и вкрапления.

	1 таб.
меркаптопурин	50 мг

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия крахмала гликолат (тип А), кальция стеарат, крахмал картофельный.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
50 шт. - флаконы (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (100) - коробки картонные (для стационаров).
50 шт. - флаконы (40) - коробки картонные (для стационаров).

Описание лекарственного препарата МЕРКАПТОПУРИН создано в 2011 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 23.03.2012 г.

Фармакологическое действие

Меркаптопурин оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Является конкурентным антагонистом пуриновых оснований. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу.
Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин.

Меркаптопурин фосфорибозил и метилмеркаптопурин угнетают глутамин-5-фосфори-бозилпирофосфатамидотрансферазу - первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов; в результате нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей, тормозится рост злокачественных новообразований и проявляется цитотоксический эффект.

Фармакокинетика

Всасывание после приема внутрь вариабельно, в среднем составляет около 50%. Связь с белками плазмы - около 20%. Слабо проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах.

T 1/2 - трехфазный:

• I фазы - 47 мин у взрослых и 21 мин у детей, II и III фазы – 2.5 и 10 ч, довольно быстрое разрушение связано с включением его в пути метаболизма, свойственные всем пуринам. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путем канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 ч после приема, 46% меркаптопурина выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения;
• метаболиты фармакологически активны и имеют больший период полувыведения, чем сам меркаптопурин.

В моче после перорального приема определяются:

• неизмененный меркаптопурин, тиомочевая кислота (образующаяся в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы) и несколько метилированных тиопуринов.

Увеличение токсичности при одновременном применении с аллопуринолом связано с блокадой последним ксантиноксидазы и, соответственно, с накоплением фармакологически активных веществ.

Метаболизм и генетический полиморфизм

Генетическая вариабельность в метаболизме меркаптопурина является одной из главных причин межиндивидуальных различий при системном воздействии лекарственного средства и его активных метаболитов.

Активация меркаптопурина начинается гипоксантин-гуанин фосфоририбозилтрансферазой и еще нескольких ферментов в результате чего образуется нуклеотид 6-тиогуанин. Цитотоксическое действие меркаптопурина обусловлено включением нуклеотида 6-тиогуанина в ДНК. Меркаптопурин инактивируется двумя основными путями. Одним из них является метилирование тиола, который катализируется полиморфным ферментом тиопурин S-метилтрансферазой (ТПМТ) до неактивного метаболита метил-6-меркаптопурина. Активность фермента тиопурин S-метилтрансферазы у пациентов высоко вариабельна из-за генетического полиморфизма гена, отвечающего за ТПМТ. Приблизительно 0.3% (1:

• 300) лиц европеоидной и негроидной рас имеют две нефункциональные аллели (гомозиготный дефицит) ТПМТ гена и характеризируются отсутствием фермента или очень низкой его активностью. Около 10% пациентов имеют среднюю или низкую активность ТПМТ фермента и 90% пациентов имеют высокую активность с 2-мя функциональными аллелями. Назначение обычных доз меркаптопурина пациентам с гомозиготными аллелями (с двумя нефункциональными аллелями) с низкой активностью фермента может привести к накоплению в организме высокотоксичного тиогунин нуклеотида. В результате возрастает риск развития токсичности меркаптопурина. У пациентов с гетерозиготными аллелями со средней или низкой активностью фермента ТПМТ содержание токсичного тиогунин нуклеотида намного выше, чем у пациентов с высокой активностью фермента ТПМТ. По возможности для обеспечения безопасности проводимой химиотерапии перед назначением меркаптопурина следует определять фенотип или генотип пациента по активности ТПМТ в эритроцитах (генотипирование ТПМТ).

Режим дозирования

Для взрослых и детей начальная доза – 2.5 мг/кг или 50-75 мг/м 2 /сут в течение 4 недель; в дальнейшем корректируется в зависимости от эффекта и состояния костномозгового кроветворения, характера и дозировки других цитостатиков, назначаемых в сочетании с меркаптопурином. При хорошей переносимости на протяжении 4 недель и недостаточной выраженности эффекта доза может быть увеличена до 5 мг/кг/сут, но не более. Поддерживающая доза:

• 1.5-2.5 мг/кг или 75 мг/м 2 /сут.

Дети: 2.5 мг/кг или 75 мг/м 2 /сут. Суточная доза назначается однократно или в несколько приемов.

При первых признаках выраженной лейкопении прием препарата рекомендуется прервать на 2-3 дня. Если за это время лейкопения не усугубляется, лечение возобновляют.

При совместном применении с аллопуринолом дозу меркаптопурина надо уменьшать до 1/3-1/4 обычной дозы.

Пациенты с низкой/интерметирующей активностью или с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы находятся в группе повышенного риска развития меркаптопуриновой токсичности от обычных доз и обычно требуют существенного снижения дозы. Начальная доза для таких пациентов не установлена.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, диарея, гепатонекроз, внутрипеченочный холестаз (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2.5 мг/кг/сут или 75 мг/м 2 /сут);

изъязвление слизистой оболочки полости рта;

реже - изъязвление слизистой оболочки кишечника, панкреатит.

Со стороны иммунной системы: артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка, отек лица.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция.

Со стороны репродуктивной системы: преходящая олигоспермия.

Прочие: реакции гиперчувствительности, снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, гиперпигментация кожи;

гиперурикемия и нефропатия вследствие лизиса опухоли;

очень редко - развитие вторичных лейкозов и миелодисплазий. Потенциально возможны мутагенность, канцерогенность.

Противопоказания к применению

• гиперчувствительность к меркаптопурину или к любому компоненту лекарственного средства и предшествующая резистентность к данному лекарственному средству.

Учитывая серьезность показаний к применению меркаптопурина, абсолютных противопоказаний к его назначению нет.

С осторожностью применяют меркаптопурин у пациентов с подагрой или нефроуролитиазом в анамнезе, получавших ранее противоопухолевую или лучевую терапию. У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек требуется коррекция режима дозирования. У пациентов с угнетением костномозгового кроветворения, с острыми вирусными (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай) грибковыми и бактериальными заболеваниями, с дефицитом сахарозы/изомальтозы, с непереносимостью фруктозы, с глюкозо-галактозной мальабсорбцией применяют меркаптопурин с осторожностью.

С осторожностью применяют меркаптопурин у детей до 2-х лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение лекарственного средства при беременности возможно только по жизненным показаниям. Меркаптопурин обладает тератогенным действием. Следует по возможности избегать назначения лекарственного средства при беременности, особенно в I триместре. В каждом отдельном случае необходимо оценивать ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Как и при лечении любыми цитотоксическими препаратами, при приеме меркаптопурина любому из партнеров необходимо принимать меры по предупреждению беременности и использовать надежные средства контрацепции.

В экспериментальных исследованиях показано, что меркаптопурин оказывает токсическое действие на плод у животных. Влияние лекарственного средства на плод у человека изучено недостаточно.

У беременных женщин, принимавших меркаптопурин в виде монотерапии на протяжении всей беременности, рождались здоровые дети. Вместе с тем описаны случаи спонтанных абортов, преждевременных родов и различных нарушений у плода. Множественные врожденные аномалии были зарегистрированы после лечения меркаптопурином в сочетании с другими противоопухолевыми средствами.

Влияние меркаптопурина на фертильность у человека изучено недостаточно, но имеются сообщения о рождении детей у мужчин и женщин, принимавших меркаптопурин в детстве или в подростковом периоде. Преходящая выраженная олигоспермия наблюдалась у молодого мужчины, принимавшем меркаптопурин в дозе 150 мг/сут в сочетании с преднизолоном в дозе 80 мг/сут по поводу острого лейкоза. Через 2 года после прекращения химиотерапии спермограмма у пациента нормализовалась, и он стал отцом нормального ребенка.

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Во избежание осложнений меркаптопурин должен применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт в применении цитостатиков. Во время лечения ежедневно должны проводиться развернутые анализы крови. Раннее выявление гепатотоксичности обеспечивается регулярным проведением "печеночных" тестов (каждую неделю - в начале терапии, каждый месяц - в период поддерживающей терапии):

• "печеночные" трансаминазы, щелочную фосфатазу, билирубин. У больных, ранее имевших заболевания печени или получающих другие потенциально гепатотоксические лекарственные средства, такие анализы следует проводить чаще. Больные должны быть предупреждены о необходимости немедленно прекратить лечение при появлении желтухи. Эти нарушения обычно обратимы при своевременном прекращении приема меркаптопурина. Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, следует контролировать концентрацию мочевой кислоты в крови и моче во избежание гиперурикемии и/или гиперурикозурии и риска развития мочекислого нефроуролитиаза. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.

Миелосупрессия обратима, если прием препарата прекращен своевременно. После завершения лечения число лейкоцитов и тромбоцитов может продолжать снижаться (отсроченное действие), поэтому при первых признаках чрезмерно большого снижения их количества лечение должно быть временно прекращено.

Пациенты с врожденным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения меркаптопурина, поэтому при возможности необходимо проводить генетический и фенотипический анализ активности фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ).

Ввиду того, что не существует какого-либо антидота, необходимо тщательно следить за картиной крови и, при необходимости проводить поддерживающую терапию и переливание крови.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

У пациентов с врожденным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) прием меркаптопурина может привести к развитию тяжелой миелосупрессии. При одновременном приеме лекарственных средств, ингибирующих ТПМТ (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин), тяжелая миелосупрессия может усиливаться. Возможна взаимосвязь между сниженной активностью фермента ТПМТ и вторичной лейкемией и миелодисплазией у лиц, получающих меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами.

При наличии возможности перед применением меркаптопурина необходимо контролировать активность фермента ТПМТ. Некоторые лаборатории имеют соответствующее оборудование для контроля активности фермента ТПМТ, однако данный тест является необязательным для определения пациентов с повышенным риском развития токсичности при лечении меркаптопурином.

В период лечения меркаптопурином не рекомендуется проведение иммунизации вакцинами, содержащими живые микроорганизмы. Следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять вакцины, содержащие живые микроорганизмы, у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует, по крайней мере, в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

В экспериментальных исследованиях установлено, что меркаптопурин обладает канцерогенным и мутагенным действием.

Увеличение числа хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови наблюдалось у пациентов с лейкозом, у пациента с гипернефромой, принимавшего меркаптопурин в неуточненной дозе, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, принимавших меркаптопурин в дозе 0.4-1.0 мг/кг/сут.

Было описано два случая развития острого миелолейкоза у пациентов, принимавших меркаптопурин в комбинации с другими препаратами по поводу неопухолевых заболеваний. Единственный случай, где пациент лечился от гангренозной пиодермии меркаптопурином, а затем развился острый миелолейкоз, но не известно является ли меркаптопурин причиной развития заболевания.

Отмечался случай развития острого миелолейкоза у пациента с болезнью Ходжкина, принимавшего меркаптопурин в сочетании со многими другими цитотоксическими препаратами.

Описан случай развития у пациентки хронического миелолейкоза через 12.5 лет после терапии меркаптопурином по поводу миастении.

Случаи гепатоселезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) могут быть получены при назначении меркаптопурина в комбинации с анти-ФНО препаратами.

Меркаптопурин оказывает также мутагенное действие, вызывает хромосомные абберрации в клетках животных и человека и вызывает доминантно летальные мутации у самцов крыс. Меркаптопурин обладает эмбриотоксичностью. У эмбрионов крыс лекарственное средство вызывает патологические изменения. Влияние меркаптопурина на фертильность у человека изучено недостаточно как для мужчины, так и для женщины.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности

Не изучено.

Передозировка

Симптомы: немедленные - тошнота, рвота, анорексия, диарея;

отсроченные - миелосупрессия, нарушение функции печени, гастроэнтерит.

Лечение: симптоматическое (эффективного антагониста нет, гемодиализ практически неэффективен). В первые 60 мин после передозировки можно вызвать рвоту и провести промывание желудка.

Лекарственное взаимодействие

При совместном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами - пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии. Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность. Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет ингибирования ксантиноксидазы.

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с глюкокортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия). Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном применении с производными амилосалицилата, (например с олсалазином, месалазином, сульфасалазином), ингибирующими тиопуринметилтрансферазу (ТПМТ), повышается риск развития миелосупресии.

В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение, как живых, так и инактивированных вакцин.

Как диагностируется язвенный колит? Какие осложнения язвенного колита? Какое лечение при язвенном колите? Кортикостероидные препараты Что такое иммунномодуляторы? Терапевтические методы: подведем итоги Хирургический метод Исследования язвенного колита

Какие побочные эффекты азатиоприна и 6-меркаптопурина?

Побочные эффекты азатиоприна и 6-меркаптопурина включают возникновение инфекций, воспаление печени (гепатит) и поджелудочной железы (панкреатит) и токсичность для костного мозга (нарушают образование клеток, которые циркулируют в крови).

Цель лечения азатиоприном и 6-меркаптопурином - подавление иммунной системы организма для того, чтобы уменьшить интенсивность воспаления в кишечнике; тем не менее, при этом ослабляется иммунная система, становясь уязвимой для инфекции. Например, у пациентов с тяжелой болезнью Крона, которые не реагируют на стандартные дозы азатиоприна, необходимо поднять дозу азатиоприна, чтобы помочь контролировать болезнь, но некоторые пациенты приобретают вирус цитомегалии. (Вирус цитомегалии поражает индивидуумов с ослабленной иммунной системой таких, как, например, пациентов со СПИДОМ или раком, особенно если они получают химиотерапию, которая приводит к ослаблению иммунитета.)

Азатиоприн и 6-меркаптопурин могут вызывать воспаление печени (гепатит) и поджелудочной железы (панкреатит). Панкреатит обычно проявляется выраженной болью в брюшной полости и иногда тошнотой. Панкреатит, связанный с применением азатиоприна и 6-меркаптопурина появляется у 3%-5% пациентов, обычно в течение первых нескольких недель после лечения. Пациенты у которых развился панкреатит, не должны продолжать прием этих медикаментов.

Азатиоприн и 6-меркаптопурин также подавляют костный мозг. Костный мозг создает красные кровяные клетки, белые кровяные клетки и тромбоциты крови. Уменьшение количества белых кровяных клеток указывает на то, что доза азатиоприна и 6-меркаптопурина высокая, а низкие количества красных или белых кровяных клеток указывают на токсичность для костного мозга. Следовательно, пациенты, которые принимают азатиоприн и 6-меркаптопурин, должны периодически сдавать анализы крови (обычно каждые две недели и затем каждые 3 месяца), чтобы контролировать действие лекарств на костный мозг.

6-меркаптопурин может уменьшить количество сперматозоидов у мужчин. Прием этих препаратов может вызвать дыхательные нарушения у новорожденных. Следовательно, рекомендуется всем мужчинам прекратить прием азатиоприна и 6-меркаптопурина в течение трех месяцев перед зачатием.

В настоящее время нет подтверждения, что длительное использование азатиоприна и 6-меркаптопурина в низких дозах увеличивает риск возникновения лимфомы, лейкемии или других злокачественных опухолей.

Другие вопросы при использовании 6-меркаптопурина

Одна из проблем, возникающих при приеме азатиоприна и 6-меркаптопурина - это медленное действие, поэтому врачи редко выписывают эти препараты. Обычно, 6-меркаптопурин применяется в дозировке 50 мг ежедневно. Анализ крови делается через две недели. Если количество белых кровяных клеток (особенно количество лимфоцитов) не уменьшается, то дозу нужно увеличить. Эти методы предотвращают тяжелое токсическое действие на костный мозг и печень, но и уменьшат пользу от лекарств.

Исследования показали, что более высокие дозы 6-меркаптопурина могут ускорить улучшение состояния без сильного токсического воздействия у большинства пациентов, но у некоторых пациентов всеже может возникать токсическое воздействие на костный мозг. Следовательно, доза 6-меркаптопурина должна быть индивидуальна. Ученые считают, что токсичность 6-меркаптопурина генетически наследуется. Могут быть выполнены анализы крови, чтобы идентифицировать индивидуумов с повышенным риском токсичности 6-меркаптопурина. Для этих индивидуумов могут быть использованы более низкие дозировки этого препарата. Могут также быть выполнены анализы крови, чтобы измерить уровни определенных побочных продуктов 6-меркаптопурина. Уровни этих побочных продуктов в крови помогают врачам определить, подходит ли доза 6-меркаптопурина для пациента.

Как долго пациенты могут использовать 6-меркаптопурин?

Пациенты могут принимать азатиоприн и 6-меркаптопурин довольно долго без каких-либо побочных эффектов. Врачи, тем не менее, должны наблюдать таких пациентов. Те, кто прекращает использование азатиоприна и 6-меркаптопурина, могут использовать кортикостероидные препараты или оперативное лечение.

Метотрексат

Метотрексат - это иммунномодулятор и противовоспалительный препарат. Метотрексат используется в течение многих лет в лечении тяжелого ревматоидного артрита и псориаза. Он эффективен при лечении пациентов с тяжелой формой болезни Крона, которые не получили эффекта от применения азатиоприна и 6-меркаптопурин или имеют аллергию на эти медикаменты. Метотрексат эффективен для лечения пациентов с тяжелым язвенным колитом, которые не получают эффекта от лечения кортикостероидами или азатиоприном и 6-меркаптопурином. Препарат можно применять орально или еженедельными инъекциями под кожу или в мышцу, он лучше усваивается парентерально (через инъекции).

Основное побочное действие метотрексата - это развитие цирроза печени, возникает, когда препарат принимается длительно. Есть риск нарушения печени у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем или имеют избыточныый вес. Обычно, периодическая биопсия печени рекомендуется для пациентов, которые принимали метотрексат в дозировке 1.5 граммов и выше.

Другие побочные эффекты метотрексата включают снижение количества белых кровяных клеток и воспаление легких.

Метотрексат не должен быть использован во время беременности.

Меркаптопурин: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Mercaptopurin

Код ATX: L01BB02

Действующее вещество: меркаптопурин (mercaptopurine)

Производитель: РУП «Белмедпрепараты» (Республика Беларусь), Cadila Healthcare Limited (Индия), SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Республика Молдова)

Актуализация описания и фото: 21.11.2018

Меркаптопурин – противоопухолевый, иммунодепрессивный препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Меркаптопурина – таблетки: в зависимости от производителя –плоские, квадратные, с округленными краями, разделительной риской и надпечаткой «BP» на одной стороне или плоскоцилиндрические, с фаской; от белого до желтоватого-белого цвета [в ячейковой контурной упаковке 10 шт., в картонной пачке 1, 5 или 10 упаковок; в блистере 20 шт., в картонной пачке 1, 2 или 3 блистера; во флаконе 25 или 50 шт., в картонной коробке 1 или 40 (для стационаров) флаконов].

Состав одной таблетки:

• действующее вещество: меркаптопурина моногидрат – 50 мг;
• вспомогательные компоненты: моногидрат лактозы, натрия крахмал гликолят (тип А), стеарат кальция, картофельный крахмал.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Меркаптопурина моногидрат является противоопухолевым средством из группы антиметаболитов. Вещество относится к аналогам пуриновых оснований, таких как аденин, гуанин, гипоксантин, входящих в состав нуклеиновых кислот. Принимая участие в процессах трансформирования пуринов, меркаптопурин ингибирует синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) при менее интенсивном действии на рибонуклеиновую кислоту (РНК), в результате чего нарушается S-фаза (митотический клеточный цикл), главным образом, в быстро размножающихся клетках опухолей и костного мозга. Это обусловливает цитотоксическое действие вещества и торможение роста злокачественных новообразований.

Экспериментальные исследования показали, что возможно восстановление меркаптопурина из ДНК в форме дезокситиогуанозина. Некоторое количество вещества трансформируется в нуклеотидные производные 6-тиогуанина путем последовательных действий ксантилатаминазы и инозинатдегидрогеназы, конвертирующих тиоинозиновую кислоту в тиогуаниловую кислоту. У животных резистентность злокачественных опухолей часто связана со снижением способности клеток образовывать тиоинозиновую кислоту. Но устойчивость к меркаптопурину, особенно у человека, может развиться по другим причинам.

Как установлено в экспериментальных опытах, меркаптопурин оказывает канцерогенное действие. Также вещество обладает мутагенным эффектом, в клетках человека и животных вызывает хромосомные аберрации, а у самцов мышей – доминантно летальные мутации. Меркаптопурина моногидрат эмбриотоксичен, приводит к патологическим изменениям у эмбрионов крыс.

Фармакокинетика

Абсорбция меркаптопурина в желудочно-кишечном тракте происходит в неполной степени – до 50%.

С белками плазмы крови связывается приблизительно 19% вещества. В спинномозговой жидкости оно обнаруживается в незначительных количествах, через гематоэнцефалический барьер проникает плохо.

Метаболизм путем активации и катаболизма происходит в печени, в распаде участвует в основном фермент ксантиноксидаза.

Выводится меркаптопурина моногидрат почками в неизмененном виде (от 7 до 39%) и в виде метаболитов (образующаяся путем прямого окисления ксантиноксидазой тиомочевая кислота, метилированные тиопурины). Фармакологический эффект обусловлен, главным образом, метаболитами. После приема препарата внутрь 46% дозы выводится в первые сутки почками. В моче метаболиты обнаруживаются уже спустя 2 часа после приема и определяются там в течение нескольких недель после прекращения применения меркаптопурина. Метаболиты имеют более продолжительный период полувыведения (Т 1/2), чем сам меркаптопурин. Т 1/2 состоит из трех фаз, продолжительностью соответственно 0,75; 2,5 и 10 часов.

Поскольку меркаптопурин быстро метаболизируется в активные внутриклеточные производные, процедура гемодиализа неэффективна для снижения токсичности препарата.

Показания к применению

• острый лимфоцитарный лейкоз;
• острый миелоидный лейкоз;
• хронический лимфобластный, миелобластный и миеломнобластный лейкоз – для индукции ремиссии и поддерживающей терапии;
• первичная полицитемия;
• гранулематозный энтерит.

Противопоказания

Абсолютные:

• резистентность опухоли;
• беременность, период лактации;
• повышенная индивидуальная чувствительность к меркаптопурину или вспомогательным веществам препарата.

Относительные (применение Меркаптопурина требует осторожности):

• болезни, сопровождающиеся угнетением функции костного мозга;
• нарушения функции почек и/или печени;
• острые вирусные (включая ветряную оспу, опоясывающий герпес), бактериальные и грибковые инфекции;
• гиперурикемия;
• подагра или почечнокаменная болезнь (в том числе в анамнезе);
• период после противоопухолевой, лучевой или химеотерапии;
• возраст до 2 лет.

Инструкция по применению Меркаптопурина: способ и дозировка

Таблетки Меркаптопурин принимают внутрь.

Рекомендуется в течение первых 3–4 недель терапии ежедневно принимать дозу из расчета 2–2,5 мг на 1 кг веса пациента. Суточная доза принимается однократно или за 2–3 приема. Если спустя 4 недели от начала лечения клинический эффект не наблюдается и признаки интоксикации отсутствуют, можно осторожно увеличить дозу, но не более чем до 5 мг на 1 кг массы тела.

Во время терапии Меркаптопурином необходимо проводить тщательный клинический и гематологический контроль. Если появляются первые признаки выраженного уменьшения общего числа лейкоцитов в периферической крови по отношению к исходному показателю, рекомендуется приостанавливать лечение на 2–3 суток. Прием препарата можно возобновить, когда в течение указанного перерыва не произойдет еще большего снижения уровня лейкоцитов.

Побочные действия

• со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, агранулоцитоз, панцитопения (при остром миелогенном лейкозе во время активной терапии часто наблюдается период относительной аплазии костного мозга, при котором необходимо проведение соответствующего поддерживающего лечения);
• со стороны нервной системы: слабость, головная боль;
• со стороны органов желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, гепатотоксическое действие (токсичность для печени имеет токсико-аллергическое происхождение и возникает, как правило, при превышении дозы 2,5 мг/кг в сутки) или холестаз (желтушность кожи или склер), изъязвление слизистой оболочки ротовой полости; редко – диарея, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки кишечника, гепатонекроз;
• со стороны мочеполовой системы: нефропатия, гиперурикемия;
• аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, лекарственная лихорадка;
• прочие: повышенная пигментация кожи, снижение иммунного ответа организма и предрасположенность к инфекционным заболеваниям.

Передозировка

При передозировке Меркаптопурина кроме тромбоцитопении, лейкопении и склонности к геморрагиям могут возникать немедленные диспепсические симптомы: тошнота, рвота, диарея, анорексия. Возможные отсроченные симптомы: дисфункция печени, миелосупрессия, гастроэнтерит.

В случае развития указанных осложнений необходимо немедленно прекратить прием таблеток и провести требующиеся при этом лечебные мероприятия: в первые 60 минут после передозировки можно вызвать рвоту, промыть желудок и принять активированный уголь; далее назначается симптоматическое лечение. Эффективного антагониста меркаптопурина нет. Процедура гемодиализа неэффективна.

При совместном применении с аллопуринолом риск передозировки увеличивается.

Особые указания

Терапия Меркаптопурином должна проводиться только под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения цитостатиков. Больного следует предупредить о токсичности препарата и недопустимости его применения без врачебной консультации.

Необходим тщательный контроль развернутого общего анализа крови и печеночных тестов (в начале лечения – каждую неделю, во время поддерживающей терапии – каждый месяц), а также уровня содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.

В процессе лечения Меркаптопурином для обеспечения выведения мочевой кислоты и предотвращения гиперурикемии рекомендуется потребление достаточного количества жидкости. При необходимости назначают аллопуринол и подщелачивание мочи.

В случае появления признаков угнетения функции костного мозга, черного дегтеобразного стула, необычных кровотечений, наличия крови в моче/кале или точечных красных пятен на кожном покрове необходимо немедленно обратиться к врачу.

Препарат может увеличивать риск вторичного рака и нефропатии (из-за повышения образования мочевой кислоты).

При снижении уровня лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого, появлении желтухи, а также при склонности к кровотечениям Меркаптопурин следует отменить. Важно тщательно контролировать картину крови, и при необходимости проводить поддерживающее лечение и переливание крови. Пациентам с развившейся лейкопенией необходимо врачебное наблюдение для выявления признаков возникновения инфекций и своевременного назначения антибиотиков. При повышении температуры тела таким больным назначают антибиотики широкого спектра действия эмпирически, пока не получены результаты бактериологических анализов и соответствующих диагностических тестов.

При обращении с таблетками Меркаптопурин (делении их пополам) следует соблюдать осторожность во избежание вдыхания препарата и загрязнения рук.

Нужно избегать случайных порезов острыми предметами, занятий контактными видами спорта или прочих ситуаций, которые могут привести к травмам или кровоизлияниям.

Стоматологические манипуляции необходимо завершить до начала лечения препаратом или отложить их до нормализации общего анализа крови (из-за повышенного риска микробных инфекций, замедления процессов заживления, кровоточивости десен). В период лечения следует соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей, зубочисток.

При комбинированной терапии важно принимать каждый лекарственный препарат в назначенное время.

Во время лечения Меркаптопурином одного из половых партнеров рекомендуется использовать надежные средства контрацепции.

Применение при беременности и лактации

Препарат противопоказан к применению у беременных женщин вследствие тератогенных и эмбриотоксических свойств. Прием Меркаптопурина во время беременности сопровождался повышенным риском выкидыша или преждевременными родами. Препарат входит в категорию D по классификации FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения США) возможных рисков для плода.

Грудное вскармливание на время лечения Меркаптопурином необходимо прекратить.

Применение в детском возрасте

Следует с осторожностью назначать препарат детям, особенно в возрасте до 2 лет. Как правило, пациентам детского и подросткового возраста требуется уменьшение доз.

При нарушениях функции почек

Почечная недостаточность, опухоли почек являются относительными противопоказаниями для применения Меркаптопурина. Необходима коррекция доз в зависимости от степени функционирования почек.

При нарушениях функции печени

Назначение препарата больным с нарушениями функции печени требует коррекции режима дозирования.

Применение в пожилом возрасте

Согласно инструкции, Меркаптопурин с осторожностью назначают пациентам пожилого возраста в связи с более вероятными возрастными нарушениями почечной функции.

Лекарственное взаимодействие

• аллопуринол, сульфинпиразон, пробенецид, колхицин: взаимное повышение активности и токсичности. Аллопуринол усиливает токсический эффект вследствие замедления метаболизма;
• противоподагрические урикозурические препараты: повышение риска развития нефропатии;
• непрямые антикоагулянты: повышение их активности и/или риска кровотечений из-за снижения синтеза факторов свертывания крови в печени и подавления образования тромбоцитов либо снижение антикоагулянтной активности посредством увеличения синтеза или активации протромбина;
• миелотоксичные средства или лучевая терапия: аддитивное угнетение функции костного мозга;
• глюкокортикоиды, циклоспорин, циклофосфамид, кортикотропин, хлорамбуцил, азатиоприн и другие иммунодепрессанты: увеличение риска инфекций и вторичных опухолей (из-за усиления иммунодепрессивного действия);
• доксорубицин: повышение вероятности гепатотоксичности;
• тиогуанин: полная перекрестная резистентность с меркаптопурином;
• живые вирусные вакцины: возможная интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочных эффектов вакцины и уменьшение выработки антител после введения как инактивированных, так и живых вакцин.

Аналоги

Аналогами Меркаптопурина являются: Меркаптопурин-натив и Пури-Нетол.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, сухом месте, при температуре от 15 до 25 °С.

Беречь от детей.

Срок хранения – 3 года.

Некоторые цитотоксические соединения представляют собой аналоги природных пуриновых оснований и нуклеотидов и широко применяются в качестве цитотоксических препаратов и как иммунодепрессанты. 6-Меркаптопурин (6-МР) и тиогуанин являются производными гипоксантина и гуанина, однако кето-группа при шестом атоме углерода у них замещена атомом серы. Обычно в организме под действием ферментов эти препараты превращаются в активные формы.

Для проявления цитотоксического эффекта должен превратиться в нуклеотид. Это происходит под действием фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HGPRT). Образующийся при этом нуклеотид представляет собой 6-МР-рибозофосфат (6-MPRP). Это вещество, содержащее меркаптопурин, накапливается в клетке и ингибирует несколько важнейших метаболических процессов, ведущих к образованию обычных пуриновых нуклеотидов.

Цитотоксическое действие препарата не связано с нарушением какого-либо одного метаболического процесса, и гибель клеток, вероятно, происходит в результате нарушения множества биохимических реакций. Однако основной механизм действия 6-меркаптопурина состоит в ингибировании синтеза пуриновых нуклеотидов. В виде 6-тиогуанина (6-TG) 6-меркаптопурин способен включаться в ДНК, однако какую роль это играет в цитотоксическом эффекте препарата, остается неясным.

Устойчивость клеток к 6-МР часто связана с низким уровнем фермента HGPRT, причем такие клетки также оказываются устойчивыми к 6-TG и азагуанину. Важную роль может играть быстрая деградация соединения. Общим механизмом, объясняющим устойчивость клеток к 6-тиопуринам, может быть быстрое дефосфорилирование нуклеотидов.

6-Меркаптопурин хорошо всасывается из кишечника, и примерно половина дозы препарата при пероральном его поступлении выводится в виде антиметаболитов через 24 ч. После внутривенного введения лекарственное средство быстро выводится из плазмы крови, попадая в другие органы и метаболизируя.

В основном метаболизм препарата происходит в печени при участии ксантиноксидазы, быстро превращающей лекарство в неактивную форму. Ингибитор ксантиноксидазы, аллопуринол, блокирует этот процесс. При этом увеличивается токсичность препарата и его эффективность, однако величина терапевтического индекса не изменяется. При использовании аллопуринола на ранних стадиях для предотвращения гиперурикемии токсичность 6-МР увеличивается.

Препарат широко используется для поддержания состояния ремиссии у больных . После введения в клиническую практику азатиоприна 6-МР в основном прекратили применять в качестве иммуно-депрессанта. Частое развитие холестатической желтухи делает 6-МР неподходящим средством для длительного применения. К прочим токсическим осложнениям при приеме препарата относятся тошнота и рвота, а также постепенное и обратимое подавление функциональной активности костного мозга.
Обычная ежедневная поддерживающая доза при остром лимфобластном лейкозе составляет 50-100 мг.