Клинические рекомендации: Болезнь минимальных изменений у детей. Клинические рекомендации: Болезнь минимальных изменений у взрослых Болезнь минимальных изменений у взрослых прогноз

Спонтанные ремиссии нефротического синдрома при мочевых инфекциях возможны, но они развиваются спустя длительное время. Риск осложнений длительного нефротического синдрома, особенно сердечно-сосудистых (ранний атеросклероз) и тромбозов, повышается у взрослых и пожилых больных. Поскольку эти осложнения опасны, общепринята иммунодепрессивная терапия (кортикостероиды, цитостатики, циклоспорин).

При впервые возникшем нефротическом синдроме рекомендуют:

преднизолон в дозе 1 мг/(кгхсут) до тех пор, пока не будет достигнута полная ремиссия (протеинурия
в течение 8 нед ремиссия развивается у 50% больных, в течение 12-16 нед - у 60-80% больных. Если наступает частичная ремиссия (протеинурия 0,3 г/сут), лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) продолжают ещё в течение 6 нед и более, после чего возможен переход на приём препарата через день со снижением каждый месяц по 0,2-0,4 мг/кг в течение 48 ч. У 20-40% больных в последующем развиваются рецидивы;
если ремиссии не наступает, то преднизолон рекомендуют давать с постоянным снижением дозы в целом в течение 4-6 мес, и только после этого больного рассматривают как резистентного к кортикостероидам.

У больных старше 65 лет, имеющих высокий риск побочных эффектов стероидной терапии и достаточно низкий риск рецидивов, снижают дозу и отменяют преднизолон быстрее. При развитии тяжёлых осложнений стероидной терапии следует быстро отменить препарат.

У детей рекомендуют преднизолон . Эту дозу дают до момента развития ремиссии (отсутствие протеинурии в течение не менее 3 дней), наступающей у 90% больных в течение первых 4 нед терапии, затем принимают преднизолон через день.

При противопоказаниях к высоким дозам кортикостероидов (например, сахарный диабет, сердечно-сосудистая патология, тяжёлая дислипидемия, облитерирующий атеросклероз периферических сосудов, психические расстройства, остеопороз и т.д.) лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) начинают с циклофосфамида или хлорбутина , которые при мочевых инфекциях могут привести к ремиссии в течение 8-12 нед. Эффективность такого подхода подтверждена как у взрослых, так и у пожилых больных.

Лечение рецидивов

Лечение первого рецидива нефротического синдрома проводят по тем же правилам, что и в начале болезни: преднизолон назначают в дозе 1 мг/кгхсут) для взрослых и 60 мг/м 2 /сут для детей до развития ремиссии. Затем дозу постепенно снижают и переходят на приём преднизолона через день (40 мг/м 2 в течение 48 ч для детей и 0,75 мг/кг в течение 48 ч для взрослых), продолжающийся ещё 4 нед.
При частых рецидивах, или стероидной зависимости, или выраженных побочных эффектах глюкокортикоидов (гиперкортицизм) назначают цитостатики (снижая дозу преднизолона). Обычно алкилирующие цитостатики применяют в течение 12 нед (срок меньший, чем при других морфологических вариантах); при этом около 2/3 стероидзависимых больных остаются в ремиссии в течение 2 лет. Длительное лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) цитостатиками повышает не только вероятность развития и продолжительность ремиссии, но и риск тяжёлых побочных эффектов.
При продолжающихся рецидивах повторно назначать цитостатики не рекомендуют, так как их токсические эффекты кумулируются. Если нет выраженного гиперкортицизма, вновь применяют кортикостероиды: сначала в виде пульсов метилпреднизолоном (10-15 мг/кг внутривенно 3 дня подряд), затем преднизолон внутрь до развития ремиссии. Такой режим снижает риск осложнений кортикостероид-ной терапии. Если развивается гиперкортицизм, то после достижения ремиссии с помощью глюкокортикоидов назначают циклоспорин в начальной дозе 5 мг/кгхсут). При сохранении ремиссии в течение 6- 12 мес дозу циклоспорина начинают медленно снижать (на 25% каждые 2 мес) для определения минимальной поддерживающей дозы [обычно не менее 2,5-3 мг/кгхсут)]. В любом случае через 2 года лечения циклоспорин желательно отменить из-за риска нефротоксичности.

По сравнению с детьми взрослые отвечают на глюкокортикоиды медленнее и в меньшем проценте случаев. Полные ремиссии нефротического синдрома у 90% детей наступают в течение первых 4 нед лечения, в то время как у взрослых только у 50-60% - в течение 8 нед и у 80% - в течение 16 нед лечения. Это объясняют различиями в режимах лечения детей и взрослых, в частности, более высокими (в 2-3 раза из расчёта на 1 кг массы тела) дозами глюкокортикоидов у детей.

В то же время риск рецидивов у взрослых ниже, чем у детей, что, видимо, связано с более длительным начальным периодом лечения. Установлено, что чем длительнее начальное лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) глюкокортикоидами, тем продолжительнее ремиссия.

Риск развития почечной недостаточности у детей минимален, однако у больных старше 60 лет в 14% случаев развивается хроническая почечная недостаточность.

При стероидной резистентности, возникшей при первом эпизоде или при рецидивах, применяют цитостатики (в течение 2-3 мес) или циклоспорин А - по вышеуказанной схеме. Следует отметить, что у больных с морфологическим диагнозом МИ, не отвечающих на достаточно длительное лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) высокими дозами преднизолона, в повторных биопсиях рано или поздно выявляют фокально-сегментарный гломерулосклероз, который требует особого терапевтического подхода. Таким образом, при лечении больных с мочевыми следует иметь в виду следующие положения:

Риск осложнений нефротического синдрома у взрослых и особенно пожилых больных выше, чем у детей.
Стандартное 6-8-недельное лечение преднизолоном даёт ремиссию только у половины взрослых больных МИ.
Продолжение лечения до 12-16 нед вызывает ремиссию у большинства больных.
При противопоказаниях к стероидной терапии лечение начинают с цитостатиков.
При часто рецидивирующем течении или стероидной зависимости используют цитостатики или циклоспорин.

Показания к госпитализации:
Все дети в активную стадию должны быть госпитализированы в стационар. Длительность пребывания в стационаре в среднем 14-21 день.
Дети в стадии ремиссии могут наблюдаться в амбулаторных условиях.

3,1 Лечение первого эпизода стероидчувствительного нс при БМИ (НГ).

При развитии НС у детей до года до начала кортикостероидной терапии следует проводить нефробиопсию.
Немедикаментозное лечение.
Не рекомендовано ограничение двигательной активности.

Рекомендована сбалансированная диета, количество потребляемого белка- 1,5-2 г/кг и сохранение калоража пищи за счет полиненасыщенных жиров. Бессолевая или с низким содержанием соли (< 2гNa / день) только в период выраженных отеков. При тяжелых отеках: ограничение потребления жидкости.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –4).
Медикаментозное лечение.
Рекомендовано назначать кортикостероидную терапию (преднизолон) на период не менее 12 недель.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности –1).
Рекомендовано применять преднизолон внутрь ежедневно в 1 или 2 приема (1B) в начальной дозе 60 мг/м2/24 ч или 2 мг/кг/24 ч, максимально до 60 мг/24 ч (1D) в течение 4–6 недель (1C) с последующим переходом на прием препарата через день (альтернирующий прием), начиная с дозы 40 мг/м2 или 1,5 мг/кг (максимум 40 мг через день) в один прием (1D) с постепенным снижением дозы в течение 2–3 мес. (1B).
Уровень убедительности рекомендаций B-D (уровень достоверности –1).
Комментарии. Общая длительность терапии должна составлять 4-5мес (1B).

3,2 Лечение рецидивирующей формы НС при БМИ.

Кортикостероидная терапия у детей с редкими рецидивами стероидчувствительного НС при БМИ.
У детей с редкими рецидивами стероидчувствительного нефротического синдрома (СЧНС) рекомендовано проводить лечение преднизолоном в дозе 60 мг/м2 или 2 мг/кг (максимально 60 мг/24 ч) в 1 или 2 приема до тех пор, пока не будет констатирована полная ремиссия в течение 3 дней.

После достижения ремиссии рекомендовано назначается преднизолон в дозе 40 мг/м2 или 1,5 мг/кг (максимально 40 мг) через день в течение как минимум 4 недель.

Кортикостероидная терапия у детей с часто рецидивирующими и стероидзависимыми формами стероидчувствительного НС при БМИ.
При рецидивах часто рецидивирующей (ЧР) и стероидзависимой формы (СЗ) СЧНС рекомендовано назначать преднизолон ежедневно до тех пор, пока полная ремиссия не будет констатирована в течение не менее 3 дней, и затем преднизолон в альтернирующем режиме в течение не менее чем 3 мес.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
У детей с ЧР и СЗ СЧНС рекомедовано рассмотреть возможность назначение преднизолона в альтернирующем режиме в самых низких дозах, необходимых для поддержания ремиссии, во избежание серьезных побочных эффектов. В случае неэффективности данной схемы возможен ежедневный прием в минимальной суточной дозе, необходимой для поддержания ремиссии без серьезных побочных эффектов.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2).
У детей с ЧР и СЗ СЧНС, получающих преднизолон в режиме через день, на период эпизодов респираторных и других инфекций рекомендовано назначать преднизолон ежедневно, с целью уменьшения риска обострений.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).

3,3 Лечение ЧР и СЗ СЧНС кортикостероидсберегающими препаратами.

Алкилирующие препараты при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ. Эффективность составляет от 30% до 50%. Основные осложнения терапии: цитопения, инфекционные поражения, токсический гепатит, геморрагический цистит, гонадотоксичность.
Показаниями у биопсии почки у детей с СЧНС являются (НГ):
отсутствие эффекта при рецидивах после первоначального ответа на кортикостероиды;
высокий индекс подозрения в отношении иной основной патологии;
ухудшение функции почек у детей, получающих КНИ.
Рекомендовано назначать стероидсберегающие препараты у детей с ЧР и СЗ СЧНС в тех случаях, когда развиваются побочные эффекты кортикостероидной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности –1).
При ЧР (1B) и СЗ (2C) СЧНС рекомендовано использовать в качестве стероидсберегающих препаратов алкилирующие агенты - циклофосфамид или хлорамбуцил.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
Назначать циклофосфамид в дозе 2 мг/кг/24 ч в течение 8–12 нед (максимальная кумулятивная доза 168 мг/кг).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
Не рекомендовано начинать терапию циклофосфамидом до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия с помощью кортикостероидов (2D).
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2).
Рекомедовано назначать хлорамбуцил в дозе 0,1–0,2 мг/кг/24 ч в течение 8 нед (максимальная кумулятивная доза 11,2 мг/кг) в качестве альтернативы циклофосфамиду.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
На фоне приема алкилирующих препаратов глюкокортикостероидная терапия должна быть окончена не более чем за 2 недели до окончания курса алкилирующих препаратов.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
Не рекомендовано проводить второй курс алкилирующих препаратов.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2).
Левамизол при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ.
При лечении ЧР и СЗ СЧНС (1В) рекомедовано назначить левамизол в дозе 2,5 мг/кг через день (2B) в течение как минимум 12 мес (2C), так как у большинства детей при отмене левамизола возникают рецидивы. Препарат назначать под контролем уровня нейтрофилов.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности –2).
Ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин или такролимус) при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
Рекомендовано применять циклоспорин А в начальной дозе 4–6 мг/ кг/24 ч в 2 приема.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
Комментарии. Начало терапии при достижении ремиссии на фоне глюкокортикоидной терапии и переходе на альтернирующий режим. Контроль эффективности дозы осуществляется путем измерения концентрации препарата в сыворотке крови. Определение концентрации циклоспорина А возможно в двух точках: в точке С0 – определение базального уровня циклоспорина до утреннего приема препарата(или через 12 часов от вечернего приема); в точке C2- определение концентрации через 2 часа после утреннего приема препарата. Эффективная концентрация циклоспорина А при ЧР и СЗ СЧНС при БМИ следующая:
С0- 80-100нг/мл.
С2 – 700-800нг/мл.
Эффективность терапии- 80-90%.
Рекомендовано применять такролимус в начальной дозе 0,1 мг/кг/24 ч в 2 приема вместо циклоспорина А в случае выраженных косметических побочных эффектов циклоспорина.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2).
Комментарии. Принцип назначения такролимус такой как циклоспорина А, тд; контроль эффективности дозы определяется базальным уровнем концентрации препарата в сыворотке крови.
Эффективная концентрация такролимуса в т. С0 – 5-8 нг/мл.
Эффективность терапии- 60-80%.
Основные осложнения терапии: нефротоксичность. При снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на 30% дозу КНИ уменьшают вдвое, при снижении СКФ на 50% - отменяют препарат. При длительности терапии более 2,5-3 лет рекомендуется проведение нефробиопсии для выявления возможных морфологических признаков токсичности (повреждение эпителия канальцев, склероз интерстиция и стенок артериол). Также среди побочных действий ЦСА – гепатотоксичность, гиперурикемия, гипертрихоз, гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гиперплазия десен.
Для уменьшения токсичности следует мониторировать концентрацию ингибиторов кальцинейрина в сыворотки крови (КНИ).
Уровень убедительности рекомендаций НГ.
Рекомендовано назначать КНИ в течение как минимум 12 мес, так как у большинства детей при отмене КНИ развиваются обострения.

Микофенолаты при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ.
Рекомендовано назначать микофенолат мофетил в начальной дозе 1200 мг/м2/24 ч или микофеноловую кислоту начальной дозе 720 мг/м2 в 2 приема в течение как минимум 12 мес, так как у большинства детей при отмене микофенолатов развиваются рецидивы (2C).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности – 2).
Комментарии. Эффективность терапии составляет 50-60%.
Ритуксимаб при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ.
Рекомендовано применять ритуксимаб только у тех детей со СЗ СЧНС, у которых частые рецидивы возникают несмотря на применение оптимальых комбинаций преднизолона и кортикостероидсберегающих препаратов или у тех, у которых развиваются серьезные побочные эффекты этой терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности – 2).
Комментарии. Введение препарата возможно только в условиях стационара в дозе 375мг/2 внутривенно с еженедельным введением в течение 4 недель.
Не рекомендовано использовать мизорибин? в качестве кортикостероидсберегающего препарата при ЧР и СЗ СЧНС при БМИ.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности – 2).
Не рекомендовано использовать азатиоприн в качестве кортикосте-роидсберегающего препарата при ЧР и СЗ СЧНС при БМИ.

3,4 Лечение стероидрезистентной формы НС при БМИ.

Для оценки детей со СРНС требуется (НГ):
диагностическая биопсия почки;
оценка функции почек по СКФ и рСКФ;
количественная оценка экскреции белка.
Рекомендовано констатировать стероидную резистентность после 8 недель стероидной терапии без эффекта или 3 пульсов-терапии метил преднизолоном в дозе 20-30мг/кг, но не более 1г/сут. После 6 недель.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности – 2).
Рекомендовано использовать КНИ в качестве инициальной терапии у детей со СРНС.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности – 1).
Рекомендовано роводить терапию КНИ в течение как минимум 6 мес. И прекращать ее, если к этому времени не достигнута частичная или полная ремиссия ПУ.
Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности – 2).
Рекомендовано продолжить терапию КНИ в течение как минимум 12 мес. , если через 6 мес. Достигнута хотя бы частичная ремиссия (2C).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности – 2).

Болезнь минимальных изменений (БМИ) - наиболее частая причина идиопатического нефротического синдрома у детей: более чем у 90% детей с нефротическим синдромом в возрасте моложе 10 лет и у половины более старших детей.

У 20 - 30% взрослых с нефротическим синдромом его основой является БМИ.

Причины болезни минимальных изменений:

Идиопатическая

Злокачественные новообразования, например, болезнь Hodgkin

Лекарства

Нестероидные противовоспалительные препараты

Рекомбинантный лейкоцитарный интерферон

Ампициллин

Рифампицин

Ід-А-нефропатия

Диагноз БМИ подтверждается электронно-микроскопическим исследованием почечной ткани. Однако, учитывая большую частоту БМИ среди детей с идиопатическим нефротическим синдромом, начинают обычно со стандартного лечения преднизолоном, и только при отсутствии эффекта в течение 8 недель прибегают к биопсии почки. Среди детей в возрасте до 6 лет, резистентных к стероидной терапии, около половины также имеют основой нефротического синдрома БМИ, у более старших детей с резистентным нефротическим синдромом доля БМИ существенно меньше - около 4%. Остальные больные с резистентным к стероидам нефротическим синдромом представлены ФСГС, или диффузным мезангиопролифера-

Таблица 2. Характеристика болезни минимальных изменений
Патогенез	Ведущая роль отводится нарушению функции Т-клеток, ведущей к гиперпродукции лимфокинов, повреждающих клубочек. Однако остается неясным, что вызывает это нарушение функции Т-клеток. Установлено, что объектом воздействия цитокинов являются эпителиальные клетки клубочка, ответственные за синтез отрицательно заряженных протеогликанов и сиалопротеинов, входящих в состав гломерулярной базальной мембраны. Снижение продукции этих компонентов приводит к повышению проницаемости клубочкового фильтра для белка, прежде всего для альбумина
Клинико-лабораторная характеристика	Выраженные отеки и все другие признаки нефротического синдрома - выраженную протеинурию, гипо- и диспротеинемию, гиперлипидемию. Заболевание часто начинается остро, иногда после респираторной инфекции. Гематурия и особенно артериальная гипертензия редко являются проявлениями этой болезни, но в дебюте могут наблюдаться у 20-30% детей. Клубочковая фильтрация нормальная, иногда понижается вследствие гиповолемии. Истинная ренальная недостаточность наблюдается редко, как правило у взрослых. Проявления нефротического синдрома не отличаются от них при ФСГС или мембранозной нефропатии
Морфологические особенности	Термин «Болезнь минимальных изменений» или “Отсутствие изменений» произошел в связи с результатами световой микроскопии почечной ткани, при которой обнаруживаются нормальные клубочки или только небольшая очаговая мезангиальная пролиферация, иммунофлуоресценция также обычно отрицательная. Диагностической гистологической находкой при БМИ является распространенное расплавление ножек подоцитов, обнаруживаемое при электронной микроскопии
Прогноз	У стероидчувствительных больных прогноз БМИ хороший. В период ремиссии почки полностью восстанавливаются морфологически. Небольшая часть больных, обычно стероидрезистентных, переходят в стадию ФСГС, с другим прогнозом. Рецидивы нефротического синдрома урежаются, как правило, после 5 лет от начала болезни, часть больных остается в группе рецидивирующего нефротического синдрома или болезнь выражается в рецидивах только протеинурии. У детей БМИ обычно не прогрессирует, только у небольшой части, вероятно, в связи с переходом в ФСГС, снижаются функции почек

тивным гломерулонефритом, или мембранопролиферативным гломерулонефритом. Последние два заболевания легко отличаются клинически по наличию «нефритических» («воспалительных») изменений в моче - наличие гематурии разной выраженности, эритроцитарных цилиндров, иногда лейкоцитурии смешанного характера (с преобладанием мононуклеаров над нейтрофилами).

Симптоматическое лечение болезни минимальных изменений (липоидного нефроза) . У большинства больных отеки умеренны и проходят при ограничении поваренной соли. Потребление жидкости обычно не ограничивают, за исключением случаев с тяжелой гипонатриемией. Диуретики эффективны, но необходимость в них возникает редко, и во избежание гиповолемии назначать их следует с осторожностью. В/в введение альбумина может быть рискованно, но при тяжелой гиповолемии может спасти жизнь. В/в инфузии альбумина с фуросемидом можно (с осторожностью) применять у больных с выраженными отеками или анасаркой.

Сама по себе гипоальбуминемия - не показание для в/в введения альбумина, так как он быстро выводится и может вызвать сердечную недостаточность или тяжелую артериальную гипотонию. Артериальная гипертония, даже на фоне лечения глюкокортикоидами, встречается нечасто, в этом случае назначают гипотензивные средства. По достижении ремиссии их, как правило, можно отменить.

Важную роль играет обучение родителей . Им нужно объяснить, что для болезни минимальных изменений характерно длительное течение срецидивами, и научить выявлению протеинурии с помощью тест-полосок. Результаты следует заносить в специальный дневник, в котором также указывают дозы принимаемых препаратов и изменения в состоянии ребенка. Особенно важно проверять мочу, когда ребенок заболевает (например, острым респираторным заболеванием, часто провоцирующим рецидив), но и во время ремиссии может время от времени возникать небольшая протеинурия.

При появлении любой протеинурии родители должны сразу обратиться к врачу, с тем чтобы можно было вовремя начать лечение рецидива и тем самым избежать осложнений. При незначительной преходящей протеинурии достаточно тщательного наблюдения, глюкокортикоиды не показаны.

Перед назначением больших доз глюкокортикоидов ребенка необходимо обследовать на туберкулез. Ребенку, не болевшему ветряной оспой, при контакте с больным вводят иммуноглобулин против вируса varicella-zoster, вакцинацию проводят только через несколько месяцев после отмены глюкокортикоидов. Рекомендуют также введение пневмококковой вакцины. При болезни минимальных изменений НПВС в качестве жаропонижающих лучше не назначать.

Глюкокортикоиды при болезни минимальных изменений (липоидном нефрозе)

Впервые лечить нефротический синдром глюкокортикоидами начали в 1956 г., и для многих больных они стали единственным спасением. При болезни минимальных изменений глюкокортикоиды вызывают ремиссию в 90% случаев, поэтому детям, у которых клинически можно предположить болезнь минимальных изменений, их назначают без предварительной биопсии. Показания к биопсии возникают лишь в спорных случаях: у детей младше года, при сочетании протеинурии с макрогематурией и артериальной гипертонией, при гипокомплементемии и при почечной недостаточности, не связанной с гиповолемией. Несмотря на то что рецидив может пройти без лечения, сейчас принято лечить все случаи рецидивов. Лечение надо начинать, когда предшествующая инфекция уже проходит.

Оптимальные дозы, схема и продолжительность лечения не установлены, но на сегодняшний день получены веские доказательства того, что чем длительнее начальный курс лечения глюкокортикоидами, тем ниже частота рецидивов в дальнейшем.

В большинстве случаев назначают преднизон в дозе 60 мг/м 2 /сут или 2 мг/кг/сут (максимальная доза 60 мг/сут). Если через 8-10 нед лечения ремиссия не наступает, то для уточнения диагноза и плана лечения проводят биопсию. Иногда при биопсии выясняется, что у ребенка действительно болезнь минимальных изменений, которая в конце концов поддается более длительному лечению глюкокортикоидами, алкилирующими средствами или циклоспорином.

К сожалению, только 10-25% детей выздоравливают полностью , без последующих рецидивов. Стандартной схемы лечения при рецидивах нет - обычно вновь назначают глюкокортикоиды, затем, по достижении ремиссии, дозу их постепенно снижают. Частая причина неэффективности лечения при рецидиве - недостаточно высокая доза преднизона. Назначение преднизона в низкой дозе лишь продлевает лечение, общая доза преднизона нередко становится большей, чем при обычной терапии, а стойкой ремиссии часто достичь не удается. Еще одна возможная причина неэффективности лечения - скрытая инфекция (часто это бывают кариес или синусит), проявления которой могут быть вдобавок сглажены на фоне глюкокортикоидов.

Почти в 50% случаев рецидивы бывают множественными. Если рецидивы возникают 2 и более раза в течение 6 мес, считая от ремиссии, или 4 и более раза в течение года, то говорят о нефротическом синдроме с частыми рецидивами; если же рецидивы повторяются два раза подряд во время лечения глюкокортикоидами или в течение 2 нед после их отмены - о глюкокортикоидзависимом нефротическом синдроме. Всем таким больным по достижении очередной ремиссии нередко продолжают давать преднизон - в более низкой дозе и через день. При этом дозу постепенно снижают до тех пор, пока она не достигнет минимальной для данного больного, то есть не перестанет защищать его от рецидива. Подобная тактика позволяет уменьшить частоту рецидивов, с одной стороны, и снизить общую дозу преднизона - с другой.

Необходимо следить за ростом и развитием ребенка и регулярно обследовать его на . Главная задача при лечении болезни минимальных изменений у детей - это умение так подобрать дозу глюкокортикоидов, чтобы они помогали справиться с нефротическим синдромом, но не вызывали побочных эффектов: болезнь минимальных изменений, даже несмотря на множественные рецидивы, со временем обычно проходит, а осложнения могут остаться.

Другие иммунодепрессанты при болезни минимальных изменений (липоидном нефрозе)

Побочные эффекты глюкокортикоидов , особенно задержка роста, послужили причиной того, что детям при нефротическом синдроме с частыми рецидивами и глюкокортикоидзависимом нефротическом синдроме, а также в случаях, когда лечение глюкокортикоидами не помогает, стали назначать более мощные, но и более токсичные препараты. Больным с неэффективностью глюкокортикоидов перед назначением цитостатиков обычно проводят биопсию; при нефротическом синдроме с частыми рецидивами и глюкокортикоидзависимом нефротическом синдроме этого не делают. Алкилирующие средства признаются большинством (хотя и не всеми) специалистов препаратами второго ряда, применяемыми в случае, когда глюкокортикоиды неэффективны.

При приеме в течение 8-12 нед циклофосфамид неплохо переносится с минимальным риском бесплодия. Хлорамбуцил столь же эффективен, но используется менее широко, отчасти из-за способности вызывать эпилептические припадки. Для профилактики геморрагического цистита алкилирующие средства лучше добавлять к преднизону, когда ремиссия уже достигнута. У небольшой части больных такой подход не дает видимых преимуществ, но в 50% случаев удается добиться ремиссии на 2-3 года. Циклоспорин дает стойкую ремиссию у 85-90% больных, у которых эффективны и глюкокортикоиды. Особенно ярко его действие проявляется у детей, ослабленных болезнью, с побочными эффектами глюкокортикоидов и неэффективностью циклофосфамида. К. сожалению, после отмены циклоспорина часто возникают новые рецидивы, а нефротоксичность этого препарата вынуждает тщательно отслеживать дозы.

Кроме того, если лечение продолжается более 18 мес, необходимо время от времени выполнять биопсию почек, чтобы оценить степень интерстициального фиброза.

Прогноз болезни минимальных изменений (липоидного нефроза)

До появления антибиотиков и глюкокортикоидов 5-летняя выживаемость при болезни минимальных изменений составляла лишь 60%. Больные погибали главным образом от инфекционных осложнений. Сегодня 95% больных живут 20-25 лет, считая от постановки диагноза, но по-прежнему встречаются смертельные случаи. Причина гибели - инфекции, иногда - тромбозы. Почечная недостаточность с поздним началом очень редка, но у небольшой части больных может развиться острый канальцевый некроз, если на фоне очередного рецидива возникают сепсис или гиповолемия. Риск ОПН повышается при приеме НПВС, в особенности во время рецидива. Раннее начало болезни минимальных изменений, а также несколько рецидивов в течение первого года от постановки диагноза предполагают длительное течение заболевания.

Через 8-10 лет от постановки диагноза у 80% детей удается достичь стойкой ремиссии, но в ряде случаев рецидивы продолжаются и у повзрослевших больных. Рецидивы после длительной ремиссии очень редки, но описаны случаи, когда рецидив возникал спустя 20-25 лет после видимого выздоровления. Иногда больные, у которых глюкокортикоиды ранее давали хороший эффект, становятся к ним нечувствительны. Зачастую это указывает на фокально-сегментарный гломерулосклероз (пропущенный в свое время при биопсии или развившийся как осложнение болезни минимальных изменений). У таких больных высок риск терминальной почечной недостаточности.

Это заболевание часто называют липоидным нефрозом, нулевым повреждением или болезнью малых отростков. При этой форме идиопатического нефротического синдрома световая микроскопия не выявляет совсем или выявляет лишь незначительные изменения в капиллярах почечных клубочков (отсюда и происходит обозначение минимальное изменение), но электронно-микроскопические исследования позволяют обнаружить диффузное сглаживание . Посредством иммунофлюоресцентной микроскопии выявляются или полное отсутствие отложений или неравномерные и неспецифические отложения иммуноглобулина и компонентов системы комплемента. Болезнь минимальных изменений представляет собой наиболее распространенную форму идиопатического нефротического синдрома у детей, и более 70 - 80% случаев этого заболевания приходится на долю детей в возрасте до 8 лет. Это заболевание нередко наблюдается и у взрослых, но на его долю приходится 15-20% случаев идиопатического нефротического синдрома у больных старше 16 лет. Немного большая предрасположенность к развитию этого заболевания отмечается у мужчин. Обычно у таких больных отмечается наличие явного нефротического синдрома, нормальное артериальное давление, нормальное или немного сниженное значение СКФ и доброкачественный осадок мочи. В 20% случаев обнаруживается микроскопическая гематурия различной степени. У детей выделение белка с мочой обычно носит весьма избирательный характер (например, в моче содержатся главным образом альбумин и минимальные количества белков с высокой мол. массой, таких как IgG, a2-макроглобулин или С3), у взрослых больных в моче могут содержаться самые разные белки. Такая картина экскреции белка указывает на крупное зарядоселективное нарушение проницаемости. В моче отсутствуют СЗ и продукты деградации фибрина. Уровни содержания компонентов системы комплемента в сыворотке крови находятся в пределах нормы, за исключением небольшого снижения концентрации C1q. Во время рецидивов концентрации IgG часто бывают значительно сниженными, в то время как уровни содержания IgM умеренно повышены как во время ремиссии, так при рецидиве. В некоторых случаях может иметь место сопутствующая аллергическая реакция (например, на молоко, пыльцу растений и т..д.), наличие в анамнезе недавней иммунизации или инфекционного заболевания верхних дыхательных путей. У некоторых больных при помощи специальных методик можно обнаружить циркулирующие в крови иммунные комплексы. Гистосовместимость по антигену HLA-B12 чаще встречается в тех случаях, когда болезнь минимальных изменений сочетается с атопией, что указывает на возможную генетически обусловленную предрасположенность к этому заболеванию. Иногда развиваются тромбоэмболические осложнения, но тромбоз почечных вен происходит редко.

Могут наблюдаться самопроизвольные ремиссии и рецидивы тяжелой протеинурии, обычно по необъяснимым причинам. Интересно отметить, что идентичное поражение встречается у тех больных с лимфогранулёматозом, у которых развивается нефротический синдром, что позволяет предположить вовлеченность лимфоцитов в его патогенез. За исключением тех больных, у которых развиваются очаговые и сегментарные склерозирующие поражения (см. ниже), прогрессирующего снижения СКФ не происходит. Острая почечная недостаточность развивается редко. В доантибиотическую эру инфекционное заболевание, вызываемое инкапсулированными микроорганизмами (например, стрептококками), было ведущей причиной летального исхода, но в настоящее время показатель смертности очень низок и большинство случаев смерти связаны скорее с осложнениями, вызванными проводимым лечением, чем самим заболеванием. В редких случаях острая почечная недостаточность может развиться даже в отсутствие выраженной гиповолемии. Механизм этого феномена неясен, но может быть связан с обструкцией канальцев вследствие тяжелой протеинурии или глубокого сглаживания, происходящего в эпителиальных клетках клубочков. Почечная недостаточность поддается воздействию стероидов и мочегонных средств.

Поскольку этиология и патогенез болезни минимальных изменений неизвестны, лечение эмпирическое и симптоматическое. Большое число данных указывает на то, что кортикостероиды заметно усиливают естественную для этого заболевания тенденцию переходить в самопроизвольную ремиссию. Стероиды следует принимать перорально ежедневно или через день; обе схемы, по-видимому, одинаково эффективны, но последний вариант лечения связан с меньшей частотой случаев осложнений. Схема начального лечения больных следующая: ежедневный прием преднизона (60 мг/м 2 детям; 1-1,5 мг/кг взрослым) в течение 4 нед, затем прием преднизона через день (35-40 мг/м детям, 1 мг/кг взрослым) также в течение 4 нед. У подавляющего большинства восприимчивых к лечению больных эффект от лечения наступает через 4 нед после его начала, но иногда для получения благоприятного результата требуется больше времени. Отсутствие реакции на проводимое лечение в течение 8 нед обычно указывает на ошибку в диагнозе и должно побудить к повторному исследованию биоптата. У многих из тех больных, у которых был получен положительный результат лечения, отмена стероидов часто вызывает рецидив заболевания; это обычно происходит в течение первого года после прекращения лечения. Больных с рецидивами можно лечить по первоначальной схеме, описанной выше, но с постепенной отменой преднизона, проводя в течение 3 - 6 мес поддерживающую терапию с назначением перорального приема 5 - 10 мг препарата ежедневно или через день. Для лечения больного с развившейся зависимостью от стероидов или больного, страдающего множественными рецидивами, можно использовать краткосрочный курс терапии циклофосфаном (2 - 3 мг/кг в сутки) или хлорбутином (0,1 - 0,2 мг/кг в сутки) в течение 8 - 10 нед. Оба этих препарата в сочетании со стероидами применяемые с целью вызвать ремиссию, снижают вероятность последующего рецидива. Однако они оказывают неблагоприятное побочное влияние на костный мозг, а циклофосфан - также на гонады и на мочевой пузырь. Поэтому при их использовании крайне необходимо тщательно контролировать гематологические показатели и состав мочи. Эти лекарственные средства могут оказывать и онкогенное действие. Что касается азатиоприна, то его применение не приводит к длительной ремиссии. Использование цитотоксических средств следует зарезервировать для лечения тех больных, у которых развиваются серьезные или угрожающие жизни осложнения после проведения неоднократных курсов стероидной терапии. Долгосрочный прогноз после лечения лиц, страдающих болезнью минимальных изменений, благоприятный; 10-летнего срока выживаемости можно ожидать более чем у 90% больных, хотя у некоторых из них развивается почечная недостаточность, обычно как следствие очаговых склерозирующих поражений клубочков (см. ниже).

Таблица 223-4. Идиопатический нефротический синдром

Характерные признаки, лежащие в основе первичных заболеваний почек