Циклоспорин у собак и кошек: обзор альтернативного применения. Аллергия у кошек

Clinician’s Brief

December 6, 2012

Alexander Werner, VMD, DACVD, Animal Dermatology Center, Studio City, California

Циклоспорин (CsA) являет циклическим полипептидным иммуносупрессантом, продуцируемым грибом Beauveria nivea. В 2003г в форме микроэмульсии (Atopica) был одобрен Американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, для лечения атопического дерматита у собак, весящих не менее 2 килограммов. Atopica была выпущена в жидкой форме для кошек и маленьких собак.

Механизм действия

CsA инактивирует фосфорилазу кальциневрина в Т-клетках, предотвращая транскрипцию генов, кодирующих интерлейкин-2 (IL-2), также эффективно, как и других цитокинов, IL-2, необходимый для актвации Т-клеток, особенно влияет на Т-хелперные клетки (Th1, Th2). Как результат, назначение CsA ингибирует активацию Т-клеток, природных клеток -киллеров и клеток Ларгенганса (те. клеток, представляющих антиген); он также снижает количество дермальных и эпидермальных лимфоцитов и макрофагов. Супрессия Th1 или Th2 ответов вызывает толерантность к антигену.

Дополнительные исследования показали, что CsA снижает секрецию и гиперпролиферацию цитокинов кератиноцитов, выпуск гистамина из тучных клеток и рост и дифференциацию В клеток. Несмотря на эти и другие потенциальные иммуномодуляторные эффекты, недостаточно исследований, для того, чтобы установить супрессию гуморального иммунного ответа, также как нарушение аллерген- специфичного IgE серологического или итрадермального тестирования с клещами домашней пыли и антигенами блох.

Поскольку CsA является высоколипофильной молекулой, которая плохо абсорбируется при приеме внутрь, он не должен назначаться в немодифицированном виде (в растительном масле). Модифицированная форма, усиленная гидрофильная микроэмульсия (ME), увеличивает биодоступность от 22% до 35% с и снижает индивидуальную вариабельность абсорбции. По итогам последующих обсуждений рекомендуется использование ветеринарной ME CsA формы (т.е.Atopica). Фармакинетика дженериков CsA варьирует, делая важным внимательное мониторирование пациентов при смене бренда. У автора есть свидетельства неудачного лечения при смене торговой марки дженериками.

Для оптимальной абсорбции, CsA должен назначаться 1 раз в день и не ранее 2 часов до приема или после приема пищи, хотя пролонгированный эффект назначения с пищей может быть незначительным. CsA широко распределяется в организме и связывается преимущественно липопротеинами плазмы. Концентрация в коже может быть в 10 раз больше концентрации в крови. Системный клиренс регулируется первично изоэнзимами цитохрома Р450 в печени; поэтому, элиминация препарата может быть модифицирована медикаментами, которые нарушают ее или конкурируют с этим путем элиминации (напр. противогрибковые азолы).

Показания/ Преимущества

Atopica предназначена (и наиболее часто используется) для лечения атопического дерматита собак и кошек (Фото 1 и 2). Системный обзор и метаанализ эффективности CsA в лечении атопического дерматита собак и кошек выявил равную эффективность в сравнении с глюкокортикоидами. Проводится оценка CsA для лечения различных дерматозов, поражающих собак и кошек и он может быть рассмотрен для лечения многих глюкокортикоид- отвечающих заболеваний.

Фото 1. Семилетняя стерилизованная самка грейхаунда с атопическим дерматитом. Обратите внимание на эритему и экскориации периокулярных регионов и региона губ.

Фото 2. Пациент с фото 1 с выраженной эритемой и экскориациями на плантарной поверхности лапы.

Стандартная доза составляет 5 мг/кг 1 раз в день для собак и 7 мг/кг 1 раз в день для кошек.Пациентам, которые демонстрируют пищеварительные расстройства, может требоваться снижение начальной дозы на 50% в течение 15 дней, а затем увеличение до полной дозы для адаптации к препарату. Альтернативно, могут быть назначены противорвотные препараты в течение индукционного периода (метоклопрамид в дозе 0.2 -0,4 мг/кг каждые 12 часов или маропитанта цитрат в дозе 2 мг/кг 1 раз в сутки в течение первых 4 дней после каждого изменения дозы).Метоклопрамид может увеличить абсорбцию CsA, ускоряя опорожнение желудка; однако, автор не наблюдал негативные клинические эффекты при дозах, используемых в лечении дерматологических состояний у собак. Большинство пациентов демонстрируют заметное уменьшение выраженности симптомов (больше 30%, у одного автора) в пределах 4 недель, хотя максимальное улучшение может быть видно в течение 16 недель.

Как достигается только достаточный эффект (субьективно определяемый владельцем и ветеринаром), препарат может задаваться в полной дозе 1 раз в 48 часов. У некоторых пациентов интервал между приемами препарата может временно увеличиваться или даже может прекращаться прием препарата в период, когда заболевание адекватно контролируется. Пациенты с персистирующими расстройствами пищеварения могут хорошо его переносить и отвечать на него при применении более низких, но более частых доз. Пациенты, которые хорошо переносят препарат, но не достигают достаточного ответа, могут получать более высокие дозы CsA, но автор рекомендует мониторинг CsAв крови при измерении его концентрации в этих случаях.

Противопоказания/Побочные действия

Несмотря на вариабельность у различных пациентов и брендов препарата (т.е. абсорбция препарата, метаболизм, эффект), требуется мониторинг уровней в сыворотке или цельной крови для подбора необходимых доз CsAдля оптимального лечения у большинства больных собак. Концентрации CsA в крови могут мониторироваться у пациентов, получающих дозы выше чем стандартные, пациентов, демонстрирующих персистирующие побочные эффекты или кошек (особенно в течение начального лечения). Поскольку коммерческие лаборатории различаются по референсным интервалам и по тестированию сыворотки или цельной крови, серии образцов должны посылаться в ту же самую лабораторию для сопоставимости.

Побочные реакции на CsA включают пищеварительные расстройства (напр. анорексия, рвота, диарея) в течение индукции, но обычно исчезают в течение нескольких недель. Менее частые побочные реакции у собак включают гипертрихоз, гиперплазию десен и необычные реакции, возможно вследствие бактериальной инфекции (напр. папилломатоз, псориазиформно-лихеноидный дерматит),которые могут быть минимизированы соответствующим назначением антибиотиков и снижением дозы CsA. Редкие случаи побочных эффектов вклчают усиление зуда после назначения препарата у собакм и увеличенная встречаемость инфекций верхних респираторных путей и фатальный токсоплазмоз у кошек.

CsA не рекомендуется для пациентов с вирусной лейкемией кошек и вирусным иммунодефицитом кошек или злокачественной неоплазией в анамнезе. Реактивация латентного токсоплазмоза после применения CsA сообщается в редких случаях трансплантации. Увеличенные уровни глюкозы крови, азота мочевины и уровней креатинина отмечены у кошек, получающих CsA; поэтому, рекомендуется стандартный мониторинг биохимических показателей крови. Ретроспективное исследование частоты мочевых инфекций у собак, леченных CsA, показало в 30% случаев положительные бактериальные культуры в отсутствие клинических симптомов инфекции мочевого тракта. Общий анализ мочи с получением культуры должен быть частью стандартного мониторинга у пациентов, получающих CsA.

Пациенты с нарушенным метаболизмом глюкозы должны внимательно мониторироваться, вследствие сообщений о нарушениях гомеостаза глюкозы после применения CsA. В одном исследовании, сывороточный фруктозамин и концентрации глюкозы крови были значительно выше, а сывороточные концентрации инсулина были значительно ниже после применения CsA. Эффект применения на пациентов, предрасположенных к сахарному диабету остается неясным, сообщений о долговременных исследованиях этого эффекта не имеется. Рекомендуется внимательный мониторинг концентрации глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом в течение индукции терапии CsA.

CsA может взамодействовать с другими препаратами, в связи с его метаболизмом в печени и метаболизомом цитохрома Р450.Одновременное назначение кетоконазола, по сообщениям, значительно снижает эффективную дозу CsA. В недавнем исследовании сообщалось об отсутствии разницы в концентрациях CsA в коже или крови среди собак, получавших 5 мг/кг CsA1 раз в сутки в монорежиме или 2,5 мг/кг CsA.1 раз в сутки с 2,5 мг/кг кетоконазола 1 раз в сутки.

CsA в настоящее время оценивается для лечения различных дерматозов и может быть рассмотре для любого заболевания, отвечающего на кортикостероиды. В кратком обзоре нескольких ветеринарных источников перечисляется около 30 дерматологических заболеваний, при которых назначается CsA. Однако, поскольку количество опубликованных исследований по типу случай-контроль пока ограничено, врачам общей практики не рекомендуется назначать CsA при дерматологических состояниях без надлежащего обследования и диагноза, тщательного обсуждения показаний и побочных эффектов с владельцами, соответствующего мониторинга в течение лечения и/или консультаций с узкими специалистами. Это,может быть, полезный препарат, но его неправомерное использование и/или злоупотребление имеет негативное влияние на пациентов.

Ветеринары, специализирующие ся на лечении кошек, единогласно констатируют тот факт, что чаще всего обращаются с проблемами, возникающими именно на коже этих чистоплотных домашних животный. Существует множество факторов и симптомов, при которых развиваются изменения в меховом покрове кошек, но самым распространённым является аллергия. Организм кошки, у которой есть аллергия на что-то, обязательно отзывается такими проблемами кожи, как зуд и выпадение шерсти.

Что такое аллергия и ее виды у кошек и котов

Аллергия – это наследственное заболевание иммунной системы, которое проявляется повышенной чувствительностью организма к каким либо веществам (аллергенам).

Согласно общепринятой классификации аллергии бывают:

• Атопический дерматит (реакция ингаляционных аллергенов).
• Блошиная аллергия или блошиный дерматит (реакция на укусы насекомых).
• Пищевая аллергия (реакция на питание и реакция на лекарства).
• Контактный аллергический дерматит (это редкость).

Чаще всего симптомами аллергии у кошек являются:

• Выпадение пучков шерсти.
• Миллиардный (папулокрустозный) дерматит.
• Эозинофильные бляшки.
• Линейные гранулемы (длинные, тонкие, красные поражения).
• Выпадения волос.
• «Дёргающаяся» кожа.
• Повреждённая кожа.

Кажется логичным, что если кошка имеет аллергию на то, что она вдыхает (например, пыльцу растений), у кошки будет насморк; если у кошки аллергия на продукты питания (например, на говядину), то её будет тошнить; при аллергии на укусы насекомых, может развиться отёк, крапивница, сыпь.

В реальности такие симптомы и признаки наблюдаются редко. Вместо этого у кошки возникает зуд (от лёгкого до тяжелого) по телу, и могут развиваться различные поражения в результате самостоятельного травмирования и вторичной инфекции.

Поражения кожи при аллергии часто возникают из-за того, что кошка лижет, кусает и чешет зудящие места. Кошки чрезмерно вылизывают шерсть, зачастую до её полного выпадения на некоторых участках тела. Их кожа становится чувствительной, часто непроизвольно подёргивается. Повреждения на коже у них могут быть разные – от маленьких корочек, до больших красных мокнущих пятен, которые являются местом проникновения бактериальных инфекций. Это ведёт к развитию вторичных заболеваний.

Аллергены – это вещества, которые при попадании в организм вызывают аллергическую реакцию со стороны иммунной системы, сопровождающуюся выработкой антител.

Источником аллергенов могут быть:

• Деревья.
• Трава, пыльца.
• Ткани (шерсть, нейлон) и материалы (пластик, резина).
• Пища и пищевые добавки (некоторые виды мяса, зерна, красители).
• Молочные продукты.
• Домашняя пыль и пылевые клещи.
• Укусы насекомых (блох).

Не вдаваясь в подробности, можно сказать, что причиной, по которой все эти аллергены вызывают у кошки зуд кожи, является то, что при вдыхании, проглатывании или контакте тела с аллергенами, иммунная система заставляет организм вырабатывать белок – антиген, называемый IgE. Это антиген прикрепляется к тучным клеткам, находящимся в соединительной ткани. И когда это произошло, то IgE вызывает выделение различных раздражающих химических веществ, таких как гистамин. У кошки клетки такого типа в значительных количествах присутствуют только в коже, где и происходят такие химические реакции.

Помните, что для возникновения аллергии контакт с аллергеном должен длиться некоторое время, чтобы организм кошки «научился» реагировать на аллерген, исключение составляет аллергия на укусы насекомых, развивающаяся после нескольких укусов.

Аллергия у кошек развивается обычно в возрасте от одного года до трёх лет, в некоторых случаях в более позднем возрасте. Положение усугубляется с возрастом, обычно возникает аллергия на дополнительные вещества и реакция на любой аллерген становится более тяжелой.

Большинство аллергий у кошек относится к ингаляционному типу и являются сезонными (по крайней мере в первое время). Животное может демонстрировать признаки аллергии в течении 2-3 недель, вызванные пыльцой определённых растений, произрастающих в этой местности. Окончательный диагноз и определение аллергена можно установить методом тестирования и методом исключения, которые перечислены ниже.

1. Анализ крови на присутствие антител в крови и в её сыворотке :

• Радиоаллергосорбентный (RAST).
• Твердофазный иммуноферментный анализ ИФА или (Enzyme-Linked immunosorbent Assay) – ЕLISA.

2. Внутрикожное тестирование

Тестирование проводится для разработки специфической терапии для аллергического животного. К сожалению, тесты RAST и ELIZA тесты имеют проблемы внутри их конструкции. Они были первоначально разработаны для людей и циркулирующие антитела, которые они испытывали, разные для людей и животных. И иногда результат является ложным, т. е. другими словами, результаты испытаний показывают, что ваше животное страдает аллергией на что- то, а в действительности это не так. По этой причине, ветеринарные дерматологи могут выбрать внутрикожные тестирования. Однако, при особых обстоятельствах, когда внутрикожное тестирование кожи не может быть выполнено, ELIZA является наиболее точным.

3. Метод исключения

Последовательное устранение из окружения кошки веществ, пока источник аллергии не будет выявлен (этот метод наиболее часто используют при подозрении на пищевую аллергию).

В некоторых случаях нет необходимости выявлять конкретный аллерген, вызывающий проблемы. Например, если ежегодно в один и тот же месяц кошка начинает чрезмерно вылизываться и у неё образуются струпья на голове и теле (миллиардный дерматит). В такой ситуации ей проводят лечение препаратом, который подавляет симптомы аллергии на 3-4 недели. Животное приходит в норму через два дня от начала лечения и спокойно живёт до следующего года, пока проблема не проявится снова.

К сожалению, не всё решается так просто. Часто у кошек со стажем болезни «аллергия» (особенно у пожилых) развиваются эозинофильные бляшки, которые никогда полностью не исчезают. Пораженные участки могут увеличиваться или уменьшатся в результате различных методов лечения, но полностью решить эту проблему не удаётся.

[

1. Лечение атопического (ингаляционного) дерматита

Устранение причины

Это является важной частью управления атопии. И хотя невозможно полностью устранить все аллергены, многие могут быть сведены до минимума при помощи владельца животного. Для того, чтобы лечение принесло положительный результат, аллергены должны быть идентифицированы с помощью внутрикожного тестирования кожи. Зачастую лечение против аллергии проводят комплексно в сочетании с гигиенической и профилактической обработками.

Аллерген	Мероприятия
Домашняя пыль	При уборке удаляйте кошку в другую комнату Регулярно меняйте фильтры у пылесоса
Пылевые клещи	Используйте синтетические подстилки для кошки Стирайте её спальное место в очень горячей воде Не разрешайте кошке спать на мягкой мебели Избегайте мягких игрушек Не используйте в комнатах ковров В жаркое время используйте кондиционер
Плесень	Держите кошку подальше от подвалов После дождя не выпускайте кошку на улицу Избегайте старой пищи Регулярно мойте и дезинфицируйте увлажнители Используйте осушители Не увлекайтесь большим количеством домашних растений
Пыльца	Мойте кошку в период высокой травы и сорняков Не выпускайте кошку на улицу в это время Используйте кондиционер вместо проветривания

Местная терапия

Она даёт немедленное, но кратковременное облегчение и сводится к мытью кошки шампунями, а также применению препаратов, устраняющих зуд. Кошек нужно мыть гипоаллергенными шампунями (каллоидный овсяной шампунь) и шампунями, содержащими гидрокортизон.

Применение препаратов (кремы, бальзамы), содержащих гидрокортизон, оправдано при лечении зуда, локализованного на небольших, труднодоступных для вылизывания участках. В силу того, что средства, применяемые при местной терапии, плохо всасываются в кровь, то при использовании в умеренных количествах, не дают долгосрочных побочных эффектов, не вызывают проблем, как при лечении инъекциями и оральными стероидами.

Жирные кислоты

С целью улучшить качество шерсти и блеск, кошкам уже давно были рекомендованы жирные кислоты. Последние исследования показали, что определённые жирные кислоты Омега – 3 очень полезны при лечении аллергии у кошек. Эффект от применения жирных кислот не является мгновенным, только длительное применение от нескольких недель до нескольких месяцев приносит результат при лечении. Омега-3 кислоты безопасны и имеют очень мало побочных эффектов. Исслед ования показывают, что, когда жирные кислоты омега-3 используются в сочетании с обработками, содержащими антигистаминные препараты и диетического питания, использование стероидов может быть уменьшено или прекращено.

Биотин

Биотин является одним из витаминов, оказывающих благоприятное действие при его применении с жирными кислотами для снятия сухости кожи, себореи и зуда у кошек, страдающих аллергией.

Антигистаминные препараты

Большинство антигистаминных препаратов, используемых в ветеринарии, были разработаны для людей и используются в медицине. Каждый из препаратов имеет риск побочных эффектов, поэтому используются только строго по рекомендации ветеринара. Каждая кошка может по разному реагировать на конкретный антигистамин, поэтому часто приходится испытать несколько вариантов лечения, прежде чем будет найден подходящий. При использовании комплексно с планом лечения (избегание, жирные кислоты) применение антигистаминных препаратов у кошек с сильным зудом имеет мягкий седативный эффект.

В ветеринарии, как правило, применяют следующие антигистаминные препараты формы H1.

Циклоспорин

Нелицензированное лекарство средство с атопическим дерматитом использовалось при лечении собак и кошек. Лечение не даёт быстрого результата, эффект наступает через 3-4 недели. Препарат можно использовать кратковременно в период сезонной аллергии или долговременно. Побочными эффектами является часто диарея и рвота.

Стероиды

Стероиды чрезвычайно эффективны для снятия сильного зуда и воспалений. К сожалению, при неправильном применении, они вызывают множество кратковременных и долгосрочных побочных эффектов. Поэтому они должны использоваться с большой осторожностью и в минимальных эффективных дозах. Стероиды используют как последнее средство, если испробованы все возможные способы лечения.

Стероиды применяются в виде инъекций и в виде таблеток. Это лекарства, относящиеся к кортикостероидам, а не к анаболическим стероидам, используемым бодибилдерами. Анаболические стероиды относятся к совершенно другой группе препаратов и при лечении аллергии у кошек не применяются. На рынке представлено множество кортикостероидных препаратов, различающихся по продолжительности и силе воздействия.

Инъекции стероидов. В форме инъекций применяются бетаметазон, дексаметазон, флуметазон, метилпреднизолон и триамцинолон. Эти препараты вводятся, как правило, подкожно или внутримышечно, в течение от одной недели до шести месяцев, в зависимости от продукта, дозы и индивидуальных особенностей кошки.

Пероральный прием (приём лекарства методом проглатывания) позволяет более точно подобрать индивидуальную дозу для кошки, но в некоторых ситуациях инъекции могут быть более эффективны. Инъекции предпочтительнее для кошек, которым очень трудно дать таблетки, или в случае, когда необходима немедленная помощь. Пероральный способ проще и позволяет подобрать индивидуальную дозу препарата в форме таблеток. Обычно лечение начинают с ежедневного приема в течение 3-5 дней, затем доза постепенно уменьшается. Если лечение продолжается более двух недель, доза уменьшается два раза в неделю до достижения минимального уровня, дающего терапевтический эффект. При использовании любых стероидов важно использовать минимально-возможную дозу, позволяющую облегчить симптомы аллергии. Применение такого подхода к лечению, позволяет снизить и даже устранить побочные эффекты.

Побочные эффекты и осложнения, связанные с применением стероидов у кошек могут проявляться независимо от формы препарата и продолжительности лечения. Большинство осложнений, возникающих при приеме минимально-эффективных доз лекарства, быстро проходят при прекращении лечения. Чаще всего осложнения проявляются в виде жажды, повышенного мочеиспускания, повышения аппетита (и веса), депрессии, тяжелого дыхания и поноса.

При длительном приеме возникает риск развития постоянных и более тяжелых последствий: снижение сопротивляемости инфекциями, ухудшение состояния кожи и волос, подавление иммунитета, сахарный диабет, угнетение функций надпочечников, а также проблемы с печенью. Потенциальные проблемы могут быть очень серьезными, однако, следует подчеркнуть, что их появление зависит от дозы принимаемых лекарств.

Несмотря на возможные побочные эффекты, стероиды могут быть эффективны и безопасны при тщательном соблюдении графика приема и дозировки. Тем не менее, из-за наличия более безопасных и эффективных методов лечения, использование стероидов не рекомендуется пока не будут испробованы все остальные методы лечения. Некоторые исследования показывают, что если одновременно со стероидами проводить лечение жирными кислотами и антигистаминными препаратами, то количество стероидов, необходимых для достижения результата можно значительно снизить.

2. Лечение пищевых аллергий

Лечением пищевой аллергии является устранение причины. После того, как ингредиенты были идентифицированы с анализа потребляемых продуктов, они исключаются из рациона. Временное облегчение аллергии можно достичь с помощью жирных кислот, антигистаминных препаратов и стероидов, но устранение продуктов из рациона – является единственным долгосрочным решением проблемы.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА САНДИММУН® НЕОРАЛ®/ SANDIMMUN® NEORAL®

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Сандиммун® Неорал®

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ (МНН): циклоспорин

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА:

Капсулы мягкие раствор для приема внутрь

1 капсула мягкая содержит: активное вещество — циклоспорин 10,25. 50 или 100 мг

Вспомогательные вещества: DL-альфа-токоферол, этанол, пропиленгликоль, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло; оболочка капсулы — железа оксид черный (капсулы 25 мг и 100 мг), титана диоксид, глицерол 85%, пропиленгликоль, желатин,

1 мл раствора для приема внутрь содержит: активное вещество — циклоспорин 100 мг

Вспомогательные вещества: DL-альфа-токоферол, этанол, пропиленгликоль, моно-, ди-, триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло.

ОПИСАНИЕ:

Капсулы мягкие 10 мг: овальная мягкая желатиновая капсула, желтовато-белого цвета с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом: 10 mg. Капсулы мягкие 25 мг: овальная мягкая желатиновая капсула, серо-голубого цвета с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом: 25 mg. Капсулы мягкие 50 мг: продолговатая мягкая желатиновая капсула желтовато-белого цвета, желтовато-белого цвета с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом: 50 mg.

Капсулы мягкие 100 мг: продолговатая мягкая желатиновая капсула серо-голубого цвета, с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом: 100 mg. Раствор для приема внутрь: прозрачная жидкость от желтого до светло-желтого или соответственно от коричневато-желтого до светло-коричневато-желтого цвета. Раствор содержит маслянистые компоненты естественного происхождения, которые склонны к отвердению при низких температурах. При температуре ниже 20°С возможен переход в желеобразное состояние, которое, однако, вновь сменяется жидким при температуре до 30°С. При этом может оставаться небольшой осадок или хлопья. Все это не влияет на эффективность и безопасность препарата, а также на точность его дозирования с помощью пипетки. Запах: специфический запах масла и этанола.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессивное средство.

Фармакодинамика:

Циклоспорин представляет собой циклический полипептщ состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе Go или Gf клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность применения Сандиммуна при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Лекарственные формы препарата Сандиммун Неорал (раствор для приема внутрь и мягкие желатиновые капсулы, в которые также заключен раствор) имеют следующую особенность. Раствор представляет собой микроэмульсионный преконцентрат, который образует микроэмульсию в присутствии жидкости (жидкости, с которой смешивают раствор для приема внутрь перед приемом или в присутствии жидкостей в желудке при приеме препарата в форме капсул). За счет этого уменьшается вариабельность фармакокинетических параметров и обеспечивается линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина с более равномерным профилем абсорбции и меньшей зависимостью от одновременного приема пищи. При изучении микроэмульсионного преконцентрата было показано, что корреляция между базальной концентрацией циклоспорина и его действием более выражена при применении Сандиммуна Неорала, чем Сандиммуна.

Фармакокинетика

При приеме Сандиммуна Неорала обеспечивается более четкая линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина (AUCB), более постоянный профиль абсорбции и меньшая зависимость от одновременного приема пищи и суточного ритма, которая характерна для Сандиммуна. Этими свойствами в совокупности обусловлены низкая вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента и более выраженная корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (AUCB). Вследствие указанных дополнительных преимуществ в режиме дозирования

Сандиммуна Неорала больше нет необходимости учитывать время приема пищи. Кроме того, при применении Сандиммуна Неорала обеспечивается более равномерное воздействие циклоспорина как в течение суток, так и в течение курса поддерживающей терапии.

Мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Абсолютная биодоступность циклоспорина варьирует у разных популяций пациентов.

Время достижения максимальной концентрации (Ттах) составляет 1.5-2 ч, абсорбция Сандиммуна Неорала происходит быстро, среднее значение максимальной концентрации в плазме (Стах) больше на 59% и биодоступность выше на 29% в сравнении с Сандиммуном.

Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла. В крови 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% — в лимфоцитах, 5-12% — в гранулоцитах и 41-58% — в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%. Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации ферментной системой цитохрома Р-450 ЗА, и, в меньшей степени, в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и почках, с образованием примерно 15 метаболитов. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0.1%).

Величины конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Конечный период полувыведения при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6.3 ч; у больных с тяжелыми заболеваниями печени — приблизительно 20.4 ч.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Трансплантация

— Предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата.

— Лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга

— Предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга.

— Предупреждение и лечение болезни "трансплантат против хозяина" (ТПХ).

Эндогенный увеит

Активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное

Лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов.

Увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром

Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит.

Сандиммун Неорал можно использовать для индукции и поддержания ремиссии. Также он может использоваться для поддержания ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами, что позволяет их отменить.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Лечение тяжелых форм псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Атопический дерматит

Тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата.

Для показаний, не связанных с трансплантацией

Не следует назначать циклоспорин больным с нарушениями функции почек (за исключением больных нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений); неконтролируемой артериальной гипертонией; инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии; злокачественными новообразованиями.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Применение при беременности и в период кормления грудью

В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию. Опыт применения Сандиммуна у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих лечение иммуносупрессивными препаратами, повышается риск преждевременных родов. Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими возраста до 7 лет), подверженных действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и артериальное давление у этих детей были нормальными. Однако, адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять Сандиммун при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Матери, получающие Сандиммун Неорал, не должны кормить грудью.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Препарат назначают внутрь, вне зависимости от приема пищи. Суточную дозу Сандиммуна Неорала всегда следует делить на 2 приема.

Переход с Сандиммуна на Сандиммун Неорал Имеющиеся данные показывают, что при переходе с приема Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорала при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемые в цельной крови, являются сопоставимыми. У многих пациентов, однако, могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации и увеличение продолжительности воздействия препарата (площадь под кривой "концентрация-время" -AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения более заметны и могут быть клинически значимыми. Их величина зависит в значительной степени от индивидуальных различий абсорбции циклоспорина из первоначально используемого Сандиммуна, биодоступность которого характеризуется высокой вариабельностью. У пациентов с вариабельными значениями базальных концентраций, или получающих Сандиммун в очень высоких дозах (в т.ч. у больных с цистическим фиброзом,

Пациентов с пересаженной печенью с сопутствующим холеста-зом или плохой секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой), абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной, однако при переходе на Сандиммун Неорал возможно улучшение абсорбции. Вследствие этого в данной популяции пациентов после перехода с приема Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорала при сохранении соотношения доз 1:1 увеличение биодоступности циклоспорина может быть более выраженным, чем наблюдается обычно. Учитывая это, дозу Сандиммуна Неорала следует уменьшить путем индивидуального подбора в зависимости от диапазона базальных концентраций и соответствующих показаний. Абсорбция циклоспорина из Сандиммуна Неорала менее вариабельна и корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (по значениям AUC) является намного более выраженной, чем при применении Сандиммуна. Это делает базальный уровень концентрации циклоспорина в крови более четким и надежным параметром для терапевтического контроля препарата.

Т.к. переход с Сандиммуна на Сандиммун Неорал может привести к увеличению экспозиции препарата, следует соблюдать следующие правила.

Пациентов после трансплантации лечение Сандиммуном Неоралом следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предшествующем применении Сандиммуна. Базальную концентрацию циклоспорина в цельной крови следует контролировать в течение 4-7 дней после перехода на Сандиммун Неорал. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как сывороточный креатинин и артериальное давление (АД) следует контролировать в течение первых 2 месяцев после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится вне терапевтического диапазона и/или наблюдается ухудшение параметров клинической безопасности, дозу следует соответственно корректировать.

У пациентов, леченных по поводу показаний, не связанных с трансплантацией, лечение Сандиммуном Неоралом следут начинать с той же дозы, которая была при применении Сандиммуна. Через 2, 4 и 8 недель после перехода следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и АД. Если значения концентрации креатинина в сыворотке или уровень АД заметно повышаются по сравнению с таковыми до перехода, или если значения концентрации креатинина возросли более чем на 30% по сравнению с показателями до лечения Сандиммуном в более чем одном измерении, то дозу следует уменьшить (см. также "Дополнительные указания") на 25-50%. Если концентрация в сыворотке возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. В случае развития токсического действия или при неэффективности препарата следует также контролировать базальные концентрации циклоспорина в крови.

Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужной концентрации циклоспорина у различных пациентов. Трансплантация

Трансплантация солидных органов

Лечение Сандиммуном Неоралом следует начинать за 12 часов до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сутки, разделенной на 2 приема.

Сандиммун Неорал назначают в комбинации с другими имму-нодепрессантами (в т.ч. с глкжокортикостероидами, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (Сандиммун Неорал + глкжокортикостероиды + азатиоприн) или четырехкомпонентной (Сандиммун Неорал + глюкокортикостероиды + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. Четырехкомпонентная схема применяется у больных с высоким риском развития отторжения. В случае применения Сандиммуна Неорала в составе схем комбинированной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе терапии (3-6 мг/кг/сут в 2 приема) или скорректирована в процессе лечения с учетом концентрации циклоспорина в плазме крови и динамики показателей безопасности (концентрация мочевины, креатинина в сыворотке, АД). Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным является внутривенное (в/в) введение; рекомендуемая доза составляет 3-5 мг/кг в сутки. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 недель сразу после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом в суточной дозе около 12.5 мг/кг, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 1 года после трансплантации. Если Сандиммун Несрал назначается и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12,5-15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке. При наличии заболеваний ЖКТ. приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы Сандиммуна Неорала или применение в/в инфузий Сандиммуна. После прекращения введения Сандиммуна у некоторых больных может развиться болезнь "трансплантат против хозяина" (ТПХ), которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует использовать Сандиммун Неорал в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг внутрь в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг в сутки на непродолжительный период, Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного Сандиммуна Неорала, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно присоединить системные глюкокортикостероиды (преднизолон в суточной дозе 0.2-0.6 мг/кг или другой глюкокортикостероид в эквивалентной дозе).

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей в 2 приема, при условии нормальной функции почек, не считая протеинурию. У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг в сутки. Если при применении одного Сандиммуна Неорала не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидо-резистентных больных, то рекомендуется его комбинирование с низкими дозами пероральных глюкокортикостероидов. Если после 3-х месяцев лечения не удалось достичь улучшения, Сандиммун Неорал следует отменить. Дозы необходимо подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина в сыворотке), но не следует превышать дозу 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки для детей. Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Ревматоидный артрит

В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом. Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата. Сандиммун Неорал можно назначать в сочетании с низкими дозами глюкокортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Сандиммун Неорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Сандиммуна Неорала составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема, при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Режим дозирования следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение следует прекратить, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности.

Применение более высокой начальной дозы 5 мг/кг/сут может быть оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то Сандиммун Неорал можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением Сандиммуна Неорала в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия Для поддерживающей терапии дозы следует подбирать индивидуально на минимальном эффективном уровне, они не должны превышать 5 мг/кг в сутки. Атопический дерматит

Режим дозирования следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5-5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2.5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение двух недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной — 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя изначально дозу 5 мг/кг в сутки. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена и, если возможно, то Сандиммун Неорал следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс Сандиммуна Неорала.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного контроля всех необходимых показателей.

Применение у пациентов пожилого возраста

Опыт применения Сандиммуна Неорала у пожилых пациентов ограничен.

В клинических исследованиях по применению циклоспорина для лечения ревматоидного артрита доля пациентов в возрасте 65 лет и старше составляла 17.5%. Было показано, что у этих пациентов более вероятно развитие систолической ги-пертензии, а также более вероятно увеличение концентрации креатинина в сыворотке более чем на 50% выше исходного после 3-4 месяцев терапии циклоспорином. Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, включенных в клинические исследования Сандиммуна Неорала у пациентов с трансплантатами, а также у больных псориазом, не было достаточным для того, чтобы определить, отличается ли ответ на лечение у данной категории больных от ответа на лечение у более молодых пациентов. На основании другой имеющейся информации о применении циклоспорина в клинической практике можно сделать вывод о том, что ответ на лечение у пожилых и более молодых больных не отличается Подбор дозы пожилым пациентам следует проводить осторожно: обычно лечение начинают с наименьшей дозы, с учетом большей частоты нарушений функции печени, почек, сердца, а также с учетом сопутствующих заболевании или другой сопутствующей терапии.

Дополнительные указания по режиму дозирования при эндогенном увейте, псориазе и атоническом дерматите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина сыворотки в как минимум двух измерениях предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжение, первых трех месяцев терапии. В дальнейшем, если концентрация креатинина остается стабильной, измерения следует проводить ежемесячно. Если концентрация креатинина в сыворотке повышается и остается повышенной более чем на 30% от исходных значений более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает неконтролируемое повышение АД.

Дополнительные указания по режиму дозирования при нефротическом синдроме

Поскольку Сандиммун Неорал может вызывать нарушения функции почек, необходимо часто ее контролировать. Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то требуется снижение дозы Сандиммуна Неорала на 25-50%. Для больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2.5 мг/кг в сутки.

Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных.

Дополнительные указания по режиму дозирования при ревматоидном артрите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина в сыворотке как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых трех месяцев терапии и в дальнейшем — ежемесячно. После 6 месяцев терапии концентрацию креатинина в сывороткие нужно определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, одновременно применяемой терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Сандиммуна Несрала, при присоединении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их дезы.

Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30°о от исходных значений и более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если концентрация креатинина в сыворотке возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%, Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает неконтролируемое повышение АД.

Особенности применения и хранения Сандиммуна Неорала

Следует оставлять в блистерной упаковке до ~ех пор, пока они не понадобятся. После вскрытия блистерной упаковки ощущается характерный запах. Это нормальное явление. Капсулы следует проглатывать целиком.

Инструкция по использованию Сандиммуна Неорала в форме раствора для приема внутрь При начальном использовании

1. Снять пластиковую крышку.

2. Полностью оторвать запечатывающее кольцо.

3. Удалить черную пробку и выбросить ее,

4. Протолкнуть с усилием трубку с белой пробкой в горлышко флакона.

5. Ввести мерный шприц в белую пробку.

6. Набрать в мерный шприц объем раствора, соответствующий назначенной дозе,

7. Изгнать все крупные пузыри, передвигая поршень несколько раз вперед и назад, перед тем как разъединить шприц, содержащий объем раствора в соответствии с назначенной дозой, и флакон. Наличие нескольких очень маленьких пузырьков не имеет значения и никаким образом не влияет на дозу.

8. После использования следует протереть мерный шприц снаружи только сухой тканью и поместить его в защитный футляр. Белая пробка и трубка должны остаться во флаконе. Закрыть флакон крышкой.

Шприца (как указано выше), перенести в стакан или чашку и смешать с апельсиновым или яблочным соком. Также можно использовать и другие безалкогольные напитки (в соответствии с индивидуальным вкусом). Добавленный напиток и раствор следует хорошо перемешать. Не следует использовать грейпфрутовый сок, учитывая возможность его взаимодействия с ферментной системой цитохрома Р450. Не допускать контакта мерного шприца с напитком для смешивания. Не следует промывать шприц водой или любой другой жидкостью. Сандиммун Неорал раствор следует использовать в течение 2 месяцев с момента вскрытия флакона и хранить при температуре от 15 до 30°С предпочтительно при температуре не чиже 20^0 при длительных периодах хранения, поскольку препарат содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низкой температуре. При температуре ниже 20 С препарат может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 303С. Однако может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность препарата, и дозирование с помощью мерного шприца остается точным.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы, и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще [л обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями. Частота побочных эффектов: очень часто — >10%: часто — >1% до <10%; иногда — от >0.1% до <1%: редко — от >0.01% до <0.Гс: очень редко <0.01%.

Со стороны выделительной системы. Очень часто: нарушение Функции почек (см. "Особые указания»). Со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто: повышение АД.

Со стороны нервной системы. Очень часто: тремор, головная боль. Часто: парестезии. Иногда: признаки энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия. Редко: моторная полинейропатия. Очень редко: отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны ЖКТ и печени. Часто: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени. Редко: панкреатит.

Со стороны метаболизма. Очень часто: гиперлипидемия. Часто: гиперурикемия, гиперкалиемир, гипомагниемия. Редко: гипергликемия.

Со стороны костно-мышечной системы. Часто: мышечные спазмы, миалгии. Редко: мышечная слабость, миопатия. Со стороны кроветворной системы. Иногда: анемия, тромбоцитопения. Редко: микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.

Со стороны эндокринной системы. Редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: имеющийся опыт в отношении передозировок Сандиммуна Неорала ограничен. Возможно развитие нарушений функции почек, которые обратимы при отмене препарата. Лечение, симптоматическая терапия, специфического антидота не существует. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И ДРУГИЕ ФОРМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Ниже перечислены препараты, для которых взаимодействие с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым. Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или цельной крови обычно за счет подавления или индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома Р450.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (hypericum perforatum): тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин. Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: анти-биотики-макролиды (эритромицин, азитромицин и кларитромицин): кетоконазол, флуконазол, итраконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеазы, иматиниб.

Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови. Если же, по причине отсутствия альтернативной терапии, назначен эритромицин, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина,

Другие значимые лекарственные взаимодействия Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сандиммуна Неорала и препаратов, обладающих нефротоксическими эффектами: аминогликозидов (в т.ч. гентамицин, тобрамицин). амфотерицина В, ципрофлоксацина. ванкомицина, триметоприма (+ сульфаметоксазол): нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. диклофенак, напроксен, сулиндак): мелфалана; блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов (например, циметидин. ранитидин). Следует избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом. т.к. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности.

Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином.

Обнаружено, что сочетанное применение диклофенака и циклоспорина может значительно увеличивать биодоступность диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма при "первом прохождении" через печень. При применении совместно с циклоспорином нестероидных противовоспалительных препаратов с менее выраженным эффектом "первого

Прохождения" (например, ацетилсалициловая кислота) увеличения их биодоступности не ожидается. Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, получающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, например, развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

При применении циклоспорина в клинической практике а также по литературным данным, сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином. аторвастатином. правастатином и, в редких случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить совсем у пациентов с симптомами миопатии, а также у больных, имеющих факторы предрасположенности к тяжелым нарушениям функции почек, включая почечную недостаточность, оазвившуюся вследствие рабдомиолиза. Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях, в которых изучалось совместное применение иверопи-муса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым после снижения дозы циклоспорина. Иверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетичес-кие параметры циклоспорина. Совместное применение циклоспорина с иверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови.

Если нельзя избежать одновременного применения циклоспорина и препаратов, способных взаимодействовать с ним, необходимо соблюдать следующие рекомендации.

При сочетании циклоспорина с препаратом, обладающим нефротоксическими эффектами, необходим тщательный контроль функции почек (в частности, концентрации креатинина в плазме). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу этого препарата следует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативного лечения. Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением концентрации креатинина) у больных, перенесших трансплантацию, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например безафибрат. фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов необходимо мониторировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек совместное применение вышеуказанных лекарственных средств следует прекратить. Препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина: у больных, перенесших трансплантацию, необходимо частое определение концентрации циклоспорина и, при необходимости, изменение дозы циклоспорина, особенно на начальном этапе сопутствующего лечения или в период его отмены. У больных без трансплантата наблюдение за концентрацией циклоспорина не имеет такого существенного значения, так как для этих больных взаимосвязь концентрации в крови и клинических эффектов не доказана с полной очевидностью. При сочетанием назначении циклоспорина и препаратов, повышающих его концентрацию, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме. У больных с гиперплазией десен на фоне терапии циклоспорином следует избегать сочетанного применения нифедипина. Нестероидные противовоспалительные препараты с выраженным эффектом "первого прохождения" через печень (например, диклофенак) должны назначаться в меньших дозах, чем у больных, не получающих циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином. колхицином или ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины) необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

Пищевое взаимодействие

Имеются сообщения о том. что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Для контроля концентрации циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЭЖХ, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка. то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального определения концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени следует использовать специфические моноклональные антитела. Возможно также проведение параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию. Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке — это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

При лечении Сандиммуном Неоралом требуется регулярный контроль АД. При повышении АД должна быть назначена соответствующая антигипертензивная терапия. Поскольку имеются редкие сообщения о незначительной обратимой гиперлипидемии при проведении терапии Сандиммуном. рекомендуется до начала лечения и через 1 месяц после его начала провести определение концентрации липи-дов в крови. В случае выявления повышенной концентрации липидов следует рекомендовать диету с ограничением жиров и. при необходимости, уменьшить дозу препарата. Циклоспорин повышает риск возникновения гиперкалиемии. особенно у больных с нарушением функции почек. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина I! и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях рекомендуется контроль концентрации калия в крови. Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии. особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде рекомендуется контролировать концентрацию магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости назначают препараты магния.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дополнительные указания для показаний, не связанных с трансплантацией

Дополнительные указания для применения при нефротическом синдроме

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном Неоралом. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном Неоралом структурные изменения в почках наблюдались без повышения концентрации креатинина в сыворотке. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом более 1 года. В редких случаях у больных с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т. ч. Сандиммуном), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные указания для применения при ревматоидном ащгоите

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении. следует помнить о повышенном риске возникновения лимфопрогиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при использовании Сандиммуна Неорала в комбинации с метотрексатом.

До по л н ительные указания для применения при псори азе Назначение больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек. У больных псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения Сандиммуном Неоралом. Лечение Сандиммуном Неоралом больных со злокачественными или предраковыми поражениями кожи возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии. Пациенты, находящиеся на лечении Сандиммуном Неоралом, не должны одновременно получать ультрафиолетовое излучение или ПУВА терапию.

Дополнительные указания для применения при атопическом дерматите

Поскольку опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с атопическим дерматитом в настоящее время все еще ограничен, использование препарата у этой категории пациентов не рекомендуется.

Назначение Сандиммуна больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек. Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она проходит либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфоаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. Лимфоаденопатия. сохраняющаяся несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы. Случаи простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения Сандиммуном Неоралом, но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aurejs. не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном Неоралом, но должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов. По причине потенциального риска возникновения злокачественных опухолей кожи, при лечении Сандиммуном Неоралом больных следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения или

ПУВА терапии.

Влияние на способность водить автомашину и работать с механизмами

В настоящее время нет данных о влиянии Сандиммуна Неорала на способность водить автомобиль и работать с механизмами.

ФОРМЫ ВЫПУСКА

Капсулы мягкие 10 мг. по 10 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Капсулы мягкие 25 мг. по 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Капсулы мягкие 50 мг, по 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Капсулы мягкие 100 мг по 5 шт. в блистере из двойного слоя алюминиевой фольги. 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Раствор для приема внутрь 100 мг/мл 50 мл во флаконе темного стекла, закрытом резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с пластмассовым колпачком, в комплекте с завинчивающейся крышкой и набором для дозирования (мерный шприц, трубка для забора раствора из флакона). Флакон в комплекте с крышкой и набором для дозирования вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Капсулы мягкие — при температуре не выше 25СС. Случайное повышение температуры до 30°С не влияет на качество препарата в форме капсул.

Раствор для приема внутрь — при температуре не выше 30°С. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте. Список Б.

СРОК ГОДНОСТИ

Капсулы мягкие: 3 гсда.

Раствор для приема внутрь: 3 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока

Годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

Раствор для приема внутрь:

НОВАРТИС ФАРМА АГ, ШВЕЙЦАРИЯ, ПРОИЗВЕДЕНО

НОВАРТИС ФАРМА С.А.С., ФРАНЦИЯ/ NOVARTIS

PHARMA AG, SWITZERLAND, MANUFACTURED BY

NOVARTIS PHARMA S.A.S., FRANCE

Капсулы:

НОВАРТИС ФАРМА АГ, ШВЕЙЦАРИЯ, ПРОИЗВЕДЕНО Р.П.

ШЕРЕР ГМБХ&КО.КГ, ГЕРМАНИЯ/ NOVARTIS PHARMA AG,

SWITZERLAND, MANUFACTURED BY

R.P. SCHERER GMBH & CO. KG, GERMANY

Аллергические заболевания определяются как группа патологий, вызванных повышенной чувствительностью к некоторым антигенам (аллергенам). При контакте с этими аллергенами развивается клиническая симптоматика заболевания. Распространение аллергических заболеваний у людей в последние десятилетия катастрофически растет. У мелких домашних животных такие патологии, как гиперчувствительность к укусам блох и атопический дерматит, стали одним из наиболее частых поводов обращения к ветеринарному дерматологу. Случаев спонтанного излечения при данных заболеваниях практически не наблюдается.
Обычно требуется длительная терапия, которая помогает контролировать течение заболевания и поддерживать пациента в удовлетворительном состоянии.

Правильно проведенная диагностика, хорошее знание имеющихся приемов лечения и тесное общение с владельцем помогают достигнуть удовлетворительных результатов и для животных, и для их владельцев. В данном обзоре рассматриваются наиболее распространенные аллергические дерматозы, методы их диагностики и современные способы лечения.

Основные положения:

• Гиперчувствительность к укусам блох и атопический дерматит - наиболее распространенные заболевания кожи у мелких домашних животных.
• Гиперчувствительность к укусам блох у собак клинически проявляется в виде образования сопровождающихся зудом папул, корост и очагов облысения в пояснично-крестцовой и паховой областях, а также на бедрах. У кошек подобная патология проявляется в виде милиарного дерматита, облысения без признаков воспаления, формирования эозинофильно-гранулемного комплекса и зуда в области головы и шеи.
• У собак основной признак атопического дерматита - зуд, который возникает на пораженных участках лицевой части головы, в районе ушей, конечностей, перианальной области и живота. У кошек атопический дерматит может быть причиной милиарного дерматита, облысения без признаков воспаления, формирования эозинофильно-гранулемного комплекса и зуда в области головы и шеи.
• Кожные проявления пищевой аллергии, контактной аллергии и гиперчувствительности к укусам комаров у мелких домашних животных встречаются редко.
• Оптимальный способ лечения аллергических дерматитов - устранение из среды обитания животного аллергенов (блох, пылевых домашних клешей, нежелательных компонентов корма или контактных аллергенов), вызвавших аллергическую реакцию. К сожалению, на практике это не всегда возможно осуществить.

Фундаментальные основы
Исторически гиперчувствительность подразделялась на четыре различных типа. Два из них встречаются у мелких домашних животных. Это немедленная гиперчувствительность и гиперчувствительность замедленного типа.

Немедленная гиперчувствительность (тип I) развивается по следующему пути: антиген связывается с иммуноглобулином Е (IgE) на поверхности тучных клеток кожи, стимулируя выброс содержимого внутриклеточных гранул, содержащих медиаторы воспаления (гистамин, простагландины, лейкотриены). Эти медиаторы стимулируют развитие зуда и воспалительной реакции в коже. Полагают, что гиперчувствительность типа I определяет патогенез атопического дерматита.

При гиперчувствительности замедленного типа (тип IV) аллерген захватывается клетками Лангерганса, которые процессируют его. Часть захваченного аллергена затем включается в состав основного комплекса гистосовместимости этих клеток, экспрессируемого на их поверхности. Этот комплекс служит рецептором для Т-лимфоцитов. После взаимодействия с ним Т-лимфоциты активируются и стимулируют развитие кожного воспаления и появление клинической симптоматики. Обычно с гиперчувствительностью типа IV связана контактная аллергия.

Однако в последнее время четкие границы между двумя указанными патологиями становятся все более размытыми. Это затрудняет точную классификацию аллергических заболеваний на основе иммунологических механизмов. В частности, было установлено, что клетки Лангерганса связывают IgE на своей поверхности и. таким образом, участвуют в патогенезе атонического дерматита. Поздняя фаза аллергической реакции с участием IgE в коже характеризуется клеточной инфильтрацией, напоминающей явление, характерное для гиперчувствительности типа IV, У собак с контактной аллергией нередко наблюдаются немедленные аллергические ответы при иммунологическом тестировании. Непереносимость корма может одновременно определяться и иммунологическими, и неиммунологическими механизмами. Подробное описание патогенетических механизмов аллергических заболеваний кожи выходит за рамки данной публикации. Но знание этих механизмов позволяет понять, почему один и тот же терапевтический прием для одного пациента оказывается эффективным, а для другого, с клинически схожим течением заболевания, не приносит результатов. Кроме того, на знании этих механизмов основывается разработка новых методов лечения аллергических заболеваний кожи и у животных, и у человека.

Аллергические дерматозы у мелких домашних животных

Повышенная чувствительность к укусам блох

Рисунок 1. Сильное облысение и лихенификация как следствие гиперчувствительности к укусам блох у стерилизованной 11-летней суки лабрадора.

Рисунок 2. Папулы в паховой области у стерилизованного кобеля метиса колли как следствие гиперчувствительности к укусам блох.

У кошек ГЧУБ проявляется в виде милиарного дерматита, облысения без признаков воспаления и формирования эозинофильно-гранулемного комплекса (Рисунки 3-5) (1). В умеренном климате течение заболевания имеет сезонный характер, с обострениями летом и осенью. На коже пациентов можно видеть блох и их экскременты, которые после смачивания оставляют на бумажных полотенцах коричневые или красноватые пятна. В некоторых случаях постоянное чесание животного или вылизывание как следствие зуда, вызванного укусами блох, может удалить следы инфестации этими насекомыми. Однако визуальное отсутствие блох на животном не означает, что у него можно исключить диагноз ГЧУБ.

Рисунок 3. Милиарный дерматит у 8-летней стерилизованной сиамской кошки.

Рисунок 4. Облысение без признаков воспаления у кошки.

Рисунок 5. Безболезненная язва на верхней губе кошки.

Диагностика
Диагноз ставится на основании клинического ответа на применение препаратов против блох. Полезным инструментом в этом случае оказываются тесты на наличие специфических IgE в коже и сыворотке крови пациента. Антигены блох могут вызывать гиперчувствительность типа I и типа IV (или их комбинацию). Поскольку гиперчувствительность типа IV не вызывает мгновенной реакции на интрадермальный тест или увеличения количества аллерген-специфического IgE в сыворотке пациента, можно ожидать появление ложноотрицательного результата, что иногда смущает владельцев животных и заставляет их отказываться от проведения контрольного тестового исследования с применением средств против блох.
При этом исследовании рекомендуется использовать препараты, действующие на взрослых особей насекомых (применять их следует чаще, чем это рекомендуется производителями, поскольку некоторая "передозировка" лекарственных средств способствует лучшему проявлению терапевтического эффекта при ГЧУБ). Следует обрабатывать препаратами всех животных в доме, находившихся в контакте с пациентом. Кроме того, необходимо обработать все помещения в доме (среду обитания животных) инсектицидами, блокирующими рост насекомых (Таблица 1). Тяжелобольным животным рекомендуется в течение 3-7 дней давать глюкокортикоиды, чтобы получить быстрый терапевтический эффект. У животных с ГЧУБ заметное клиническое улучшение обычно наступает в течение 4-6 недель.

Таблица 1. Некоторые средства против блох, их преимущества и недостатки

Лечение
Постоянная профилактика появления блох необходима для животных, принимающих длительную терапию против ГЧУБ. В настоящее время с этой целью выпускается много эффективных и безопасных препаратов (Таблица 1). Однако для каждого пациента лекарственные средства против блох следует подбирать индивидуально, с учетом тяжести его состояния и характера животного (некоторые особи отказываются регулярно принимать таблетки, им требуются препараты в аэрозольной форме). Следует также принимать во внимание финансовые возможности, образ жизни и согласие владельца животного (2).

Атопический дерматит

Атопический дерматит обычно является следствием аллергической реакции на аллергены внешней среды (такие как клещи, обитающие в домашней пыли, споры плесневых грибков, пыльца растений). У некоторых животных заболевание изначально носит сезонный характер, но у большинства пациентов клиническая симптоматика присутствует круглый год. Степень зуда определяется наличием и количеством антигена в окружающей среде, вызвавшего аллергию. У собак области зуда при атопическом дерматите локализуются, главным образом, на лицевой части головы (Рисунок 6), ушах, конечностях (Рисунок 7), перианальной области и на животе (Рисунок 8) (3).

Рисунок 6. Дерматит с облысением и эритемой на лицевой части головы у 7-летней стерилизованной суки пуделя вследствие атопического дерматита.

Рисунок 7. Эритема и облысение пальцев лап вследствие атопического дерматита.

Рисунок 8. Облысение, эритема и гиперпигментация кожи живота у собаки.

Первыми признаками заболевания обычно является изменение окраса шерсти, вызванное слюной, и слабая эритема. Однако затем, вследствие самотравмирования и вторичного инфицирования, возникают папулы, очаги облысения и коросты. Иногда при атопическом дерматите единственным клиническим признаком является воспаление наружного уха. У кошек атопический дерматит проявляется в виде милиарного дерматита (Рисунок 3), облысения без признаков воспаления (Рисунок 4), формирования эозинофильно-гранулемного комплекса (Рисунок 5) и зуда в области головы и шеи (4).

Диагностика
Диагноз "атопический дерматит" ставится на основании данных анамнеза, характерной клинической симптоматики и исключения других возможных причин зуда (например, непереносимости корма или чесотки) (5).

Лечение
К сожалению, исключить контакт с аллергеном, вызвавшим дерматит, обычно трудно или просто невозможно. Однако идентификация провоцирующего аллергена (методом кожных проб или определения титра специфических IgE в сыворотке крови) необходима для проведения эффективной иммунотерапии. Десенсибилизирующая иммунотерапия (подкожное введение аллергена в постепенно возрастающих дозах) позволяет ослабить клиническую симптоматику, и потребность введения глюкокортикоидов для подавления зуда отпадает. Точный механизм этого явления до конца не ясен, но полагают, что в результате постоянного контакта с антигеном меняется реактивность Т-лимфоцитов.

Иммунотерапия - единственный метод специфического лечения атопического дерматита у собак и кошек, дающий хороший результат в 60-70% случаев. Анафилактические реакции при ее проведении возникают редко.
Единственный побочный эффект - временное усиление зуда, который можно устранить, изменив режим вакцинации и/или назначив премедикацию препаратами, ослабляющими зуд. Эффект при иммунотерапии достигается не сразу, обычно клиническое улучшение становится заметным через несколько месяцев. Лечение следует продолжать, по крайней мере, в течение 1 года, прежде чем прекратить из-за отсутствия эффекта (6). Если специфическая десенсибилизирующая иммунотерапия оказалась неэффективной, следует перейти к симптоматическому лечению. Впрочем, симптоматическое лечение можно применять и на начальной стадии (до достижения клинического эффекта) иммунотерапии, и в течение длительного времени в тех случаях, когда эффект иммунотерапии оказался не полным.

Для симптоматического лечения атопического дерматита применяются глюкокортикоиды, антигистаминные препараты, полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), такие как омега-3-ПНЖК и специальные шампуни. В последнее время стали использовать также циклоспорин, психотропные средства (флуоксетин, мизопростол) (7).
В настоящее время для купирования симптомов атопического дерматита у собак с успехом применяется препарат Апоквел (прим. ред.)

Дозировки и возможные побочные эффекты некоторых препаратов приведены в Таблице 2.

Таблица 2. Лекарства против зуда, применяемые в ветеринарной дерматологии

Непереносимость корма
Патогенез и клиническая симптоматика
У людей непереносимость пищи может опосредоваться как иммунологическими (пищевая анафилаксия, пищевая аллергия), так и неиммунологическими (фармакологическая, метаболическая, идиосинкратическая пищевая непереносимость) реакциями на ингредиенты пищи или их метаболиты. Непереносимость корма у кошек и собак клинически невозможно отличить от атопического дерматита внесезонного характера (8, 9). Правда, иногда непереносимость корма проявляется в виде внезапного тяжелого приступа, чего не наблюдается при атопическом дерматите. Кроме того, при пищевой непереносимости у кошек и собак наблюдается и недерматологическая симптоматика, например метеоризм, бурчание в животе, рвота, диарея. Заболевание менее чувствительно к терапии глюкокортикоидами, чем атопический дерматит (10, 11). И хотя нежелательная реакция на корм встречается у животных достаточно редко, ее всегда следует исключать из числа возможных патологий при обследовании пациентов с аллергическими заболеваниями кожи внесезонного характера (1).

Диагностика
Попытки проводить интрадермальное исследование и серологическое определение титра IgE при подозрении на непереносимость корма дали весьма противоречивые результаты. Принимая во внимание этот факт, целесообразность использования методов исследования in vitro для диагностики пищевой непереносимости остается под вопросом. Золотым стандартом для диагностики этого заболевания остается перевод животного на специальную диету с ограниченным числом компонентов на 6-8 недель или 10-12 недель (в исключительных случаях) (12). В состав этой диеты для собак должны входить источники белка и углеводов, которые ранее животное не потребляло. У кошек подобным образом подбирается только источник белка. В качестве источников белка можно использовать крольчатину, конину, оленину, мясо эму, крокодила, кенгуру. В качестве источника углеводов - картофель, батат, тыкву, бобы. В каждой стране всегда можно найти свои источники белка и углеводов. Но в любом случае это должны быть новые для пациента продукты, которые он ранее не потреблял. Любой другой корм исключается.

Для регулярного потребления лучше готовить специальный корм в домашних условиях (например, вяленое мясо или жареное). Многие препараты, включая витамины, противогельминтные профилактические средства ароматизируются белком говядины или свинины. Следовательно, во время проведения курса диетотерапии их следует исключить или заменить эквивалентными неароматизированными препаратами. Для облегчения зуда и предупреждения вторичного инфицирования в течение первых двух недель кормления животного домашним рационом можно применять сопутствующую медикаментозную терапию. Позже ее следует прервать, поскольку она затрудняет оценку эффективности применения диеты с ограниченным числом источников белка и углеводов. К сожалению, это не всегда возможно для пациентов с множественной аллергией. Если посте 6-8 недель содержания на корме с ограниченным числом компонентов у пациента не наступает значимого клинического улучшения, диагноз непереносимость корма" исключается. Если клинические симптомы исчезают, для уточнения диагноза требуется проведение провокационного кормления животного его обычным рационом. Только так можно убедиться в том, что улучшение наступило в результате его содержания на специальной диете, а не вследствие воздействия других факторов. Обычно в течение ближайших 2 недель наступает обострение заболевания (а у большинства пациентов - в первые же дни), но оно быстро проходит после повторного перевода на специальную диету (10). Если владелец животного не в состоянии сам готовить диетический рацион для своего питомца или если у больного животного - молодой, растущий организм, следует использовать готовые промышленные рационы с ограниченным числом компонентов, содержащие гидролизованные или нестандартные ингредиенты. К таким рационам относятся диетические рационы для лечения повышенной чувствительности или рационы со специально подобранным белковым составом. Тем не менее, у ряда животных, страдающих пищевой непереносимостью, клиническое улучшение наблюдается только в результате содержания на диете домашнего приготовления.

После установления диагноза можно провести провокационные кормления отдельными белками, чтобы уточнить, какой именно протеин вызывает нежелательную реакцию на корм. Для этого следует установить, из каких компонентов состоял обычный рацион пациента, и последовательно вводить эти компоненты в специальную диету. Если включение определенного компонента старого рациона не вызывает появления клинической симптоматики, этот компонент можно оставить в составе корма на постоянной основе. Если же компонент вызывает клиническое обострение, в дальнейшем его потребления следует избегать. При таком подходе обычно удается выявить аллергены и расширить диапазон готовых рационов, допустимых для животного. Однако, проведение подобного последовательного селективного анализа переносимости требует значительного времени и согласия владельца животного.

Лечение
Состояние животных, страдающих непереносимостью корма, можно поддерживать в норме в течение длительного времени при их содержании на специальных готовых кормах или на диете домашнего приготовления. В последнем случае необходимо проконсультироваться с ветеринарным диетологом, который поможет приготовить сбалансированный и полноценный домашний рацион.

Контактная аллергия
Патогенез и клиническая симптоматика
Контактная аллергия - это аллергическая реакция на гаптен, небольшую молекулу, которая формирует полноценный антиген после связывания с белком (13, 14). Контактные аллергены могут содержать некоторые растения (например, ядовитый плющ), мази (например, мази с неомицином) или инсектициды, наносимые на кожу животных, домашние средства для мытья посуды и уборки помещения (детергенты), синтетические волокна, ошейники и цемент. Клиническая симптоматика проявляется в виде образования эритемы и папул на зонах кожи со слабым шерстным покровом, например, на животе или в промежности (Рисунок 9). У короткошерстных собак повреждения нередко появляются также на подушечках лап, в промежности, на нижней челюсти и на ушах. Со временем области повреждений распространяются и на участки, покрытые шерстью, которые гиперпигментируются и подвергаются лихенификации.

Рисунок 9. Сильная эритема, эрозии и папулы на животе ирландского сеттера, страдающего контактной аллергией.

Диагностика
Диагностика контактной аллергии основывается на провокационном воздействии предполагаемым антигеном после полного исключения контакта с ним, по крайней мере, в течение 14 дней. По одной из методик предполагаемый антиген наносится непосредственно на поверхность выбритой кожи пациента. Место его нанесения плотно обвязывается повязкой. Антиген должен оставаться на коже примерно 48 часов. Затем повязка удаляется. Если через 24-48 часов на месте его нанесения развивается эритема, и появляются пузыри, результаты теста считаются положительными. При другой методике тестирования антиген наносится на участки кожи со слабым волосяным покровом (например, на живот или внутреннюю часть ушной раковины). Эффект также оценивается через 24-48 часов. При позитивной реакции в месте нанесения развиваются эритема, эдема и зуд (13).

Лечение
Наиболее эффективный способ лечения - предупреждение контакта животного с аллергеном. Если это невозможно, назначается терапия глюкокортикоидами или антигистаминными препаратами (преднизолон или преднизон, 1 мг/кг в сутки, или пентоксифиллин, 10 мг/кг каждые 8 часов).

Повышенная чувствительность к укусам комаров
Патогенез и клиническая симптоматика
Повышенная чувствительность к укусам комаров документально подтверждена у кошек с положительной реакцией на антигены этих насекомых и положительными тестами Prausnitz-Kustner (15). Поражения кожи наблюдались у кошек в эксперименте, при экспозиции сенсибилизированных к антигенам комаров особей насекомым. Обычно от насекомых страдают кошки, которые большую часть времени проводят вне дома. В условиях умеренного климата течение заболевания имеет сезонный характер. При повышенной чувствительности к укусам комаров у животных появляются папулы, коросты, а в тяжелых случаях - эрозия и мелкие язвочки, которые обычно локализуются на верхней части переносицы, на ушах и на подушечках лап (Рисунок 10) (16). В качестве сопутствующего заболевания может развиться эозинофильно-гранулемный комплекс (17). Госпитализация кошек или строгое выдерживание их в комнатных условиях приводят к быстрому исчезновению клинической симптоматики.

Рисунок 10. Изъязвления и коросты на подушечках лап кошки, вызванные гиперчувствительностью к укусам комаров.

Диагностика
Диагностика повышенной чувствительности к укусам комаров проводится на основании данных анамнеза и характерной клинической симптоматики. Для подтверждения правильности диагноза полезно провести гистопатологический анализ кожи, при котором обычно выявляются эозинофильный эпидермит и дерматит. Можно провести кожные пробы с антигенами комаров, но иногда они дают ложно-отрицательный результат (впрочем, как и кожные пробы при гиперчувствительности к укусам блох). При тяжелых поражениях повышенную чувствительность к укусам комаров можно спутать с чешучайтоклеточной карциномой, которая также обычно локализуется в области носа.

Лечение
Для лечения повышенной чувствительности к укусам комаров применяются глюкокортикоиды, антигистаминные препараты и ПНЖК, которые приносят лишь временное облегчение. Идеально подходят для профилактики укусов комаров реппеленты или перевод животного на исключительно комнатное содержание. Если кошку кормят вечером, ее не следует выпускать на улицу до утра - в умеренном климате это существенно снижает вероятность укусов комаров. Полезно также в доме установить противомоскитные сетки на окна.

Дифференциальная диагностика аллергических заболеваний
Для проведения дифференциальной диагностики в ветеринарной дерматологии необходимо тщательно изучить данные анамнеза и провести общефизическое обследование животного. При аллергических поражениях кожи основным симптомом является зуд, появление которого, особенно при атопическом дерматите и непереносимости корма, обычно предшествует развитию признаков поражения кожи. В умеренном климате гиперчувствительность к укусам блох или комаров, так же как атопический дерматит, чаще всего, носят сезонный характер. Хороший клинический ответ на терапию глюкокортикоидами в небольших дозах или антигистаминными средствами также указывает на аллергическое заболевание кожи. Первичные кожные проявления в виде папул характерны при гиперчувствительности к укусам блох или комаров и при контактной аллергии. Кожные проявления в виде точечных язвочек характерны только для гиперчувствительности к укусам комаров у кошек. Вторичные кожные повреждения в виде очагов облысения и корост чаще всего являются следствием самотравмирования кожи больным животным.
Кожный зуд у животного не всегда заметен для его владельца, особенно при облысении у кошек, протекающем без воспаления. В таких случаях, для того, чтобы показать, что причиной облысения является именно зуд, приходится проводить тщательное обследование и анализ волос. Таким образом, можно исключить другие возможные причины облысения. Быстрое восстановление шерстного покрова у животных после применения елизаветинского воротника или попонки также может быть причиной самотравмирования, приводящего к алопеции. Поскольку различные части тела в разной степени предрасположены к поражениям при разных формах аллергических заболеваний кожи, анализ зон проявления зуда имеет большое значение для выявления природы заболевания (Таблица 3).

Таблица 3. Локализация зон зуда и кожных поражений при наиболее распространенных дерматозах у собак

Цитологического исследования пораженной кожи имеет решающее значение при подозрении на вторичное бактериальное (Рисунок 11) или грибковое (Рисунок 12) инфицирование, которое часто развивается при многих аллергических дерматозах. Вторичное инфицирование необходимо лечить соответствующим образом, чтобы иметь возможность оценить их вклад в наблюдаемую клиническую симптоматику, а также для успешного проведения дальнейших терапевтических мероприятий (например, выведение блох или перевод на диету с ограниченным числом компонентов).

Рисунок 11. Нейтрофилы и кокки на цитологическом препарате кожи собаки с вторичной бактериальной инфекцией на фоне атопического дерматита.

Рисунок 12. Грибковые микроорганизмы в цитологическом препарате кожи собаки с вторичной инфекцией на фоне атопического дерматита.

Наиболее распространенными клиническими формами аллергического дерматоза кошек является милиарный дерматит, облысение без признаков воспаления, формирование эозинофильно-гранулемного комплекса, зуд в области головы и шеи. Диагностические приемы при облысении, не сопровождающемся воспалением, и милиарном дерматите приведены в Таблицах 5 и 6:

Если владелец животного не соглашается на проведение длительной работы по выявлению причин зуда у его питомца, в качестве единственного метода лечения может быть назначена симптоматическая антипруритная терапия. Однако более эффективно проводить ее совместно с другими диагностическими тестами.

Иммуномодулируюшие препараты, такие как циклоспорин или глюкокортикоиды, весьма эффективны при первичном и относительно краткосрочном применении. Но затем их использование может сильно осложнить течение заболевания, особенно при нераспознанных и не устраненных поражениях кожи дерматофитами или клещами. Глюкокортикоиды и циклоспорин можно применять только когда инфекционные заболевания отсутствуют и нет признаков вторичного инфицирования кожи.

Противозудные препараты для мелких домашних животных
У собак и кошек для подавления кожного зуда при аллергических заболеваниях кожи применяются глюкокортикоиды, антигистаминные средства, незаменимые жирные кислоты, циклоспорины и/или специальные гигиенические препараты (шампуни, лосьоны и т.д.). Дозировки и возможные побочные эффекты наиболее распространенных препаратов приведены в Таблице 2. Препарат подбирается для каждого пациента индивидуально, в зависимости от тяжести его состояния и финансовых возможностей владельца животного. Также учитывается эффективность ранее применявшихся препаратов.

Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды - недорогие, легко доступные и эффективные препараты для терапии зуда при аллергических заболеваниях кожи. Но даже если их принимают в небольших дозах, необходимых для устранения воспаления, они часто вызывают полиурию, полидипсию и полифагию. Реже наблюдаются такие побочные эффекты как одышка, мышечная слабость, сонливость, изменения психики, повышенная утомляемость, вторичные бактериальные инфекции и кальцинирование кожи. Для профилактики развития нежелательных эффектов глюкокортикоиды обычно применяются в комплексе с другими, менее эффективными, но менее опасными, противозудовыми препаратами. Это позволяет снизить дозу глюкокортикоидов, необходимую для устранения клинической симптоматики. Чаще всего, в качестве сопутствующих препаратов применяются антигистаминные средства, ПНЖК или специальные шампуни. Их дозировка обычно постоянная, а вот дозировка глюкокортикоидов на фоне применения данных лекарственных средств подбирается по эффекту. Дозу глюкокортикоидов нужно подбирать так, чтобы у пациента оставался слабый, переносимый зуд. Если зуд подавляется полностью, дозу глюкокортикоидов следует снизить, но если возникает умеренный зуд - несколько повысить.

Антигистаминные препараты
Антигистаминные средства недороги и относительно безопасны. Их можно применять длительное время для терапии зуда у животных при аллергических заболеваниях кожи без заметных побочных эффектов, которые проявляются редко, полностью обратимы и, как правило, развиваются в первые дни применения препаратов. Хотя антигистаминные препараты существенно менее эффективны (эффект достигается у 30% животных), чем глюкокортикоиды (эффективны более, чем в 90% случаев), за счет специального подбора агента (во время которого пациент в течение 1-2 недель получает какое-либо одно из тестируемых средств) обычно можно выбрать наиболее эффективный препарат. Побочные эффекты у антигистаминных средств практически отсутствуют. Если же у животного не наблюдается существенного клинического улучшения вследствие применения только антигистаминных препаратов, назначают комбинированную терапию этими препаратами в комплексе с глюкокортикоидами. При использовании такого подхода дозировка глюкокортикоидов, необходимая для устранения зуда, обычно небольшая. Для кошек антигистаминные препараты существенно более эффективны (эффект достигается в 60% случаев), чем для собак. Однако непросто заставить кошек в течение длительного времени принимать 2 таблетки в день.

Лечение полиненасыщенными жирными кислотами
Обогащение рациона животных ПНЖК угнетает у них эндогенную продукцию провоспалительных медиаторов (простагландинов и лейкотриенов). Кроме того, линолевая кислота играет важную роль в обеспечении барьерной функции базального слоя кожи и потому особенно полезна для пациентов с сухой, шелушащейся кожей, предрасположенной к зуду. В целом, противозудовая эффективность ПНЖК небольшая (эффект достигается примерно в 10-20% случаев), но эти соединения абсолютно безвредны для пациента даже при длительном применении. Единственный выявленный побочный эффект - диарея, которую можно не допустить, увеличивая количество жирных кислот в рационе постепенно, в течение нескольких дней. Как и антигистаминные препараты, ПНЖК позволяют снизить дозу глюкокортикоидов при комбинированном применении. Эйкозапентаеновая кислота (омега-3) и гамма-линолевая кислота (омега-6) обычно содержатся в готовых ветеринарных рационах. В растительных маслах холодного отжима (подсолнечном и сафлоровом) содержится много линолевой кислоты (омега-6), а в льняном масле присутствует альфа-линоленовая кислота (омега-3).

Циклоспорин
Циклоспорин - очень эффективный препарат для лечения атопического дерматита. Он воздействует непосредственно на клетки, вызывающие воспаление, в частности, Т-лимфоциты, угнетая процесс их активации. Для улучшения всасывания не следует смешивать циклоспорин с кормом. Наиболее частые побочные эффекты при использовании этого препарата - тошнота, рвота, диарея, которые наблюдаются примерно у 20% пациентов. При применении циклоспорина вместе с кормом частота проявления побочных эффектов снижается, но при этом трудно достичь оптимальной концентрации средства в сыворотке крови. Поскольку препарат отличается высокой стоимостью, мелким домашним животным его дают редко. В начале курса лечения пациент должен потреблять циклоспорин 1 раз в день. После ослабления клинической симптоматики многих пациентов переводят на режим приема препарата через день.

Наружные средства
Специальные шампуни и лосьоны совершенно безопасны для животных. Однако подобные средства сами по себе редко ослабляют зуд, поэтому их обычно применяют в комплексе с другими противозудными препаратами. Антипруритные шампуни и лосьоны увлажняют кожу пораженных участков. В их состав входят мочевина, глицерин, пропиленгликоль, ПНЖК и жидкое коллоидное мыло. Иногда в состав некоторых шампуней добавляют гидрокортизон, антигистаминные препараты и экстракт Aloe vera. Теоретически эти соединения могут через кожу попасть в подкожную область и ослабить воспалительную реакцию. Для получения оптимального эффекта большинство специальных шампуней должно оставаться на коже животного в течение 10-15 мин., затем, после смывания, средство повторно наносится еще на 10 мин. Конечно, эта процедура может показаться длительной, особенно, если приходится удерживать в ванной активно сопротивляющееся, беспокойное животное. В начале курса терапии шампунь применяют 2 раза в неделю. Если наблюдается хороший эффект, частота применения средства сокращается до 1 раза в неделю или даже через неделю.

Литература

1. O"Dair. Н. A.. Markwell, P. J.. Maskcll, I. Е. An open prospective investigation into aetiology in a group of cats with suspected allergic skin disease. Veterinary Dermatology 1996; 7: 193-202.
2. MacDonald, J. M. Flea control: an overview of treatment concepts for North America. Veterinary Dermatology 1995: 6: 121 -130.
3. Griflin. С. E.. DeBoer. D. J. The ACVD taskforce on canine atopic dermatitis (XIV): clinical manifestations оГсашпе atopic dermatitis. Veterinary Immunology and lmmunopathology 2001; 81:255-269.
4. Bcttenay. S. V. Diagnosing and treating feline atopic dermatitis. Veterinary Medicine 1991: 5:488-496.
5. DeBoer. D. J.. Hillier. A. The ACVD taskforce on canine atopic dermatitis (XV): fundamental concepts in clinical diagnosis. Veterinary Immunology and lmmunopathology 2001; 81: 271-276.
6. Mueller. R. S., Bettcnay. S. V. Long-term immunotherapy of 146 dogs with atopic dermatitis - a retrospective study. Australian Veterinary Practitioner 1996; 26: 128-132.
7. Marsella. R.. Olivry. T. The ACVD taskforce on canine atopic dermatitis: nonsteroidal anti-inflammatory pharmacotherapy. Veterinary Immunology and lmmunopathology 2001; 81: 331-345.
8. Mueller. R. S. Dermatology for the Small Animal Practitioner. Jackson: Teon NewMedia. 2000: 151.
9. White, S. D..Sequoia. D. Food hypersensitivity in cats: 14cases(1982-1987).
10. Journal of the American Veterinary"Medical Association 1989: 194:692-695.
11. Harvey. R. G. Food allergy and dietary intolerance in dogs: a report of 25 cases. Journal of Small Animal Practice 1993; 34: 175-179.
12. Carlotti, D. N.. Rcmy. I.. Prost. C. Food allergy in dogs and cats. A review and report of 43 cases. Veterinary Dermatology 1990; 1: 55-62.
13. Rosser. E.J. Diagnosis of food allergy in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 1993: 203: 259-262.
14. White. P. D. Contact dermatitis in the dog and cat. Seminars in Veterinary Medicine and Surgery (Small Animal) 1991; 6: 303-315.
15. Wilder. E. J.. Conroy. J. D. Contact dermatitis in dogs and cats: Pathogenesis, histopalhology. experimental induction and case reports. Veterinary Dermatology 1994; 5: 149-162.
16. Nagata. M.. Ishida. T. Cutaneous reactivity to mosquito bites and its antigens in cats. Veterinary Dermatology 1997; 8: 19-26.
17. Mueller, R. S. Mosquito bite hypersensitivity. In: August. J. R. (ed.> Consultations In Feline Medicine IV. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001: 186-189
18. Mason, К. V.. Evans, A. G. Mosquito-bite caused eosinophilic dermatitis in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 1991; 198: 2086-2088.

Dr. Ralf S. Mueller, Dr Med Vet, DipACVD, FACVSc
Отделение клинических наук, Колледж ветеринарной медицины и биомедицинских наук,
Университет штата Колорадо, США

Иммунный ответ связан с исходными Th-2-реакциями (интерлейкина IL-13) и подключением Th-1-реакций (IL-12, IL-18 и у-интерферона) в хронической фазе. Кроме того, активно продуцируются IL-4 и р-трансформирующий фактор роста.

Как полагают, способность продуцировать высокий уровень IgE наследуется по доминантному признаку. Полное проявление потенциала гена, обусловливающего высокий уровень этого иммуноглобулина, наблюдается только при известных условиях - ранней клинической манифестации (в первые 4 месяца жизни) и повторении проявлений. Важное значение имеют факторы окружающей среды.

Дефицит эпидермальной влаги, гибель и дисфункции кератиноцитов у собак с атопическим дерматитом подтверждают гипотезу о дефектах липидного барьера у таких животных.

Степень распространения и породная предрасположенность
Атопический дерматит - наиболее распространенное аллергическое заболевание кожи у собак. По разным данным, он поражает 3-15% поголовья собак. Атопический дерматит может встречаться у многих пород собак, но чаще им страдают боксер, вест-хайленд-уайт-терьер, немецкий дог и лабрадор-ретривер. Хотя наследственная природа этого заболевания хорошо известна, пути передачи остаются невыясненными.

Диагностический подход
Детальный анамнез
Это единственный важный фактор в диагностике и возможности справиться с атопическим дерматитом, поскольку лишь он даст ответ на вопросы: имеют ли симптомы у животного аллергическую основу и, если это так, что может являться аллергеном.

Важные пункты, которые необходимо обсудить с владельцем:
- продолжительность заболевания;
- возраст, в котором оно проявилось в первый раз;
- развитие признаков;
- сезонность;
- информация об однопометниках;
- ответ на проводимую ранее терапию.

Полезно завести лист жалоб владельца и рассматривать их в хронологическом порядке. В 75% случаев первые симптомы наблюдаются у 3-летних животных. В возрасте до 6 месяцев и после 8 лет первичное проявление атопического дерматита маловероятно.

Клинические признаки
В 1980-е годы модификация диагностических критериев гуманитарной медицины позволила четко определить диагноз атопического дерматита у собак. В настоящее время они несколько изменены: к ним можно добавить наличие инфекции Malassezia и наружного отита.

Для подтверждения атопического дерматита у обследуемой собаки должно обнаруживаться не менее 3 основных и 3 дополнительных дерматологических признаков.

Основные признаки:
- зуд;
- вовлечение морды и/или пальцев;
- лихенизация сгибательной стороны заплюсны и/или разгибательной стороны запястья;
- хронический/хронически рецидивирующий дерматит;
- наличие атопии у родственников;
- породная предрасположенность.

Дополнительные признаки:
- первые проявления до 3-летнего возраста;
- тотальная сухость кожи;
- поверхностная стафилококковая инфекция;
- малассезиозные поражения кожи;
- двусторонний наружный отит;
- лицевая эритема и хейлит;
- немедленная кожная тест-реактивность на аллергены окружающей среды;
- повышение в сыворотке концентрации аллерген-специфического IgE.

Кроме данных анамнеза, диагностика атопического дерматита основывается на результатах физикального обследования, исключения дифференциальных диагнозов и аллергического теста. Если проведение последнего невозможно, то остальные диагностические шаги должны быть выполнены максимально строго для постановки предположительного диагноза.

У пациентов, направленных на кожный аллергический тест, предварительно должны быть исключены реакции на другие аллергены и неаллергические причины зуда (клещи, блошиный дерматит, пищевая гиперчувствительность).

Интрадермальный тест
Это основной кожный тест. Исследование проводится на здоровой коже, лучше на латеральной поверхности грудной клетки, после бритья. Для его проведения может потребоваться предварительное лечение пиодермии антибиотиками.

Аллергены для кожного теста должны быть стандартизированы для собак, включать типичные для данного ареала пыльцевые препараты и вводиться в стандартных дозах. В качестве отрицательного и положительного контроля используют соответственно 0,9% раствор хлорида натрия и 0,01% раствор фосфата гистамина. Кожную реакцию на гистамин оценивают через 20 минут после инъекции и по такому, «чистому», тесту решают, можно ли проводить интрадермальное исследование. Это необходимо для исключения влияния глюкокортикостероидов, а также транквилизаторов, седативных и антигистаминных препаратов, которые могут стать причиной ложноотрицательных кожных реакций. Важно исключить действие ксилазина, кетамина, диазепама, пропофола и тилетамина.

Результат считают позитивным, если диаметр припухлости после введения антигена равен 50% или больше, чем разница при введении контрольных растворов. Примерно у 80% собак с атопическим дерматитом непосредственная кожная реакция на аллергены окружающей среды определяется через 20 минут. Чувствительность к нескольким компонентам диагностикума встречается примерно в 60% случаев.

Наиболее часто встречающиеся аллергены:
- пыльца трав, деревьев, кустарников (5-30%);
- экстракты перхоти собак, кошек, домашней птицы, человека, плесневые грибы, домашняя пыль и клещи домашней пыли (20-80%);
- клещи Acaras siro (20-75%), Lepidoglyphus destructor, Tyrophagus putrescentiae (24-75%).

Аллерген-специфическая серология
Недавно разработаны тесты с использованием компонентов IgE-рецепторов (FcERIa-цепочечные). ос-цепь является высокоаффинной к молекуле IgE. Другие тесты in vitro, основанные на ELISA, определяют этот иммуноглобулин с помощью моно- и поликлональных антител, которые могут обладать перекрестной реактивностью с IgG, что снижает специфичность диагностики. Новые IgE-рецепторы позволяют определить количество этого иммуноглобулина посредством специфической реактивности высокоаффинной к нему a-цепи. Антитела IgG не содержат подобных структур, обеспечивая абсолютную специфичность обнаружения IgE. Первые результаты использования тестов, основанных на наличии этих рецепторов, свидетельствуют о высокой чувствительности и специфичности в обнаружении аллерген-реактивных IgE у собак с атопическим дерматитом. Пока они не могут заменить интрадермальный тест, поэтому их необходимо использовать совместно.

Обычно аллергопроба позволяет установить диагноз, но истинная цель этого тестирования - начало протокола иммунотерапии. В случае когда проведение последней невозможно, ценность аллерготестов ограниченна. Однако их можно использовать для подтверждения диагноза.

Терапия атопического дерматита
Причинами периодического зуда при аллергии могут быть и стафилококк, и малассезия, успешное лечение которых может его снизить настолько, что проявления первичной патологии практически исчезнут. Поэтому на первых этапах наблюдения рекомендовано всегда исключать вторичную инфекцию.

Устранение причинного аллергена
Высокоэффективно, но редко выполнимо. Эффект от удаления из помещения ковров и матрасов довольно ограничен и непредсказуем. Такая мера чаще полезна в случае аллергии на домашнюю пыль.

Лекарственная терапия атопического дерматита
Показана в следующих случаях:
- если владельцы не способны или не готовы приступить к иммунотерапии (например, из-за непонимания, финансовых причин и т.п.);
- это единственный способ уменьшить страдания животного;
- у пожилых пациентов (если можно не успеть получить эффект от иммунотерапии);
- при сезонной аллергии.

Пожизненное введение глюкокортикостероидов, таких как преднизолон (1 мг/кг) или дексаметазон (0,1-0,2 мг/кг), является наиболее используемым и эффективным методом.
Доказательств эффективности орального применения антигистаминных препаратов I поколения (хлорфенирамина, дифенгидрамина, клемастина, гидроксизина) и II поколения (терфенадина) для контроля АД недостаточно. Хороший ответ на терапию здесь наблюдают лишь в 20% случаев. В настоящее время у собак чаще используются гидроксизин (0,5 мг/кг, 3 раза в день) и цетиризин (0,25-0,5 мг/кг 2 раза в день).

За последние пять лет спектр препаратов, используемых в лечении собак с атопическим дерматитом, существенно расширился: в него вошли селективные ингибиторы фосфодиэстеразы (пентоксифиллин, 10 мг/кг, 2 раза в день), ингибиторы синтеза лейкотриена, аналоги простагландинов и циклоспорин А.

Циклоспорин А в дозировке 5 мг/кг (1 раз в день) способен удовлетворительно контролировать зуд в 40-86% случаев. Он эффективен в равной степени, как и преднизолон/ метилпреднизолон.

Побочные эффекты при применении циклоспорина А (степень от минимальной до умеренной):
- рвота (14-42%);
- диарея (18%);
- кожные инфекции (29%). Его дозу можно постепенно снижать через 1 день или дважды в неделю.

Результатов использования жирных кислот, по мнению автора, пока недостаточно, т. к. исследование со слепым контролем на большой группе собак не проводилось.

На аллерген-специфическую иммунотерапию атопического дерматита (AS IT) - использование вакцин, разработанных с учетом результатов аллергических тестов, - возлагаются большие надежды. В настоящее время ее эффективность составляет 60-80%. Первое улучшение может наступить лишь через 4-5 месяцев, а долговременный эффект - лишь через 6-8 месяцев после начала лечения. Далее бустер-дозу вводят пожизненно с интервалом 2-3 месяца. В отсутствии эффекта лечение прерывают. Влияние количества и типа аллергенов на исход лечения до конца не исследовано. Перед применением ASIT необходимо информировать владельца о вероятности успеха лечения, возникновении побочных эффектов (у 10% собак наблюдают усиление зуда после введения вакцины в течение 24-48 часов) и продолжительности периода от начала лечения до появления первых результатов. В качестве сопутствующей терапии можно использовать специальные увлажняющие гипоаллергенные шампуни, т. к. у многих собак с атопическим дерматитом сухая шелушащаяся кожа.

Таким образом, необходимо помнить, что зуд у собак может быть вызван не только аллергией, но и стафилококком, дрожжами, блохами, сухостью кожи и стрессом. Контроль этих этиологических факторов может существенно снизить его проявления, поэтому в каждом клиническом случае ветеринарный врач должен находить индивидуальный подход.

TON WILLEMSE, профессор ветеринарной клинической иммунологии, руководитель дерматологической секции Департамента клинических исследований ветеринарного факультета Университета Утрехта, Нидерланды