Селлсепт - инструкция по применению. Влияние на способность к вождению автотранспортом и управлению механизмами

Инструкция по медицинскому применению препарата

Показания к применению

В виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами:

Профилактика острого отторжения органа и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной пересадки почки;

Профилактика острого отторжения органа и улучшение выживаемости трансплантата и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца;

Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной пересадки печени.

Форма выпуска

капсулы 250 мг; блистер 10 пачка картонная 10.
капсулы 250 мг; блистер 10 пачка картонная 30.
капсулы 250 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 100 пачка картонная 1.
капсулы 250 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 300 пачка картонная 1.
капсулы 250 мг; блистер 10 пачка картонная 10.

Фармакодинамика

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению инозинмонофосфата (ИМФ) в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени, лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки ММФ назначают в комбинации с антитимоцитарным глобулином, муромонабом-СД3, циклоспорином и кортикостероидами.

При трансплантации почки комбинация ММФ с кортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности терапии в первые 6 мес после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 мес после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

По частоте гистологически доказанного отторжения, летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.

ММФ в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращает острое отторжение и обеспечивает сходную выживаемость с азатиоприном у больных с первичной пересадкой печени.

Терапия ММФ снижала частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 мес после начала терапии на 45% (р=0,062) у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к терапии острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.

Доклинические данные по безопасности. В дозах, в 2–3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1,3–2 раза - по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, микофенолата мофетил не обладал канцерогенным действием, не влиял на фертильность самцов крыс. В дозах, оказывающих резкий цитотоксический эффект, в двух тестах (определение тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы и с микроядрышками мыши) микофенолата мофетил потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность.

В исследованиях на животных пероральный прием препарата в дозе, в 0,5 раза превышающей системное воздействие дозы 2 г в сутки после пересадки почки и примерно в 0,3 раза превышающей системное воздействие клинической дозы 3 г в сутки, рекомендованной после пересадки сердца, вызывал пороки развития (в т.ч. анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без токсического воздействия на мать и фертильность, и репродуктивность последующих поколений.

В исследованиях тератогенности на животных, получавших препарат в дозе, по системному воздействию примерно в 0,5 раза превышающей 3 г в сутки, отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у крыс (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию), у потомства кроликов обнаруживались пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи, без признаков токсического воздействия на мать.

В токсикологических исследованиях микофенолата мофетила на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системного воздействия препарата, который эквивалентен или меньше клинического воздействия дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики микофенолата мофетила (ММФ) изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль ММФ одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрации микофенольной кислоты (МФК) такие же, как у больных после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание. После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUCМФК, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются.

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30% ниже, а Cmax - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3–6 мес после пересадки).

Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUCМФК) при его назначении по 1,5 г 2 раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако Cmax МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

Распределение. Как правило, примерно через 6–12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колестирамина AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной циркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм. МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.

Выведение. После перорального приема радиоактивно меченного микофенолата мофетила 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Бóльшая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительное количество препарата (
Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Биоэквивалентность. При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что 2 табл. по 500 мг эквивалентны 4 капс. по 250 мг.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследовании с разовым приемом препарата у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации
Исследований по многократному введению микофенолата мофетила при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0–12 для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC0–12 для МФКГ в плазме было в 2–3 раза больше.

Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для назначения ММФ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 2 раза в сутки (максимально до 1 г 2 раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Использование во время беременности

Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, волчью пасть, заячью губу, аномалии развития дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

Пациентка, планирующая беременность, не должна принимать СеллСепт® до тех пор, пока эффективны другие иммуносупрессивные препараты. Если пациентка принимает препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. ММФ можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Терапию ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 нед до начала терапии). До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 нед после окончания терапии обязательно использование надежных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать 2 надежных метода контрацепции одновременно, поскольку потенциально возможно снижение уровня гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом СеллСепт®.

У крыс микофенолата мофетил выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций на ММФ у грудных детей, выбор между продолжением кормления грудью или приемом препарата делают с учетом важности лечения для матери.

Противопоказания к применению

Повышенная индивидуальная чувствительность к микофенолата мофетилу, микофенольной кислоте и другим компонентам препарата.

С осторожностью - заболевания ЖКТ (в фазе обострения).

Побочные действия

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований. Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты оппортунистических инфекций.

Профиль безопасности ММФ при лечении рефрактерного отторжения почки аналогичен таковому при профилактике отторжения почки при использовании препарата в дозе 3 г в сутки. Диарея и лейкопения, затем анемия, тошнота, рвота, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у больных, получавших ММФ чаще, чем у больных, в/в получавших кортикостероиды.

Злокачественные новообразования. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4–1% больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Карцинома кожи (исключая меланому) отмечалась у 1,6–4,2% больных, злокачественные новообразования других типов - у 0,7–2,1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте злокачественных новообразований по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

При лечении рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 мес составила 3,9%.

Оппортунистические инфекции. Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. При назначении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, ЦМВ-виремия/ЦМВ-синдром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения при пероральном приеме 600 мг ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 мес до 18 лет практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако такие побочные реакции, как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия, встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата

Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.

Со стороны иммунной системы: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингит, инфекционный эндокардит), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт®. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития: зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях.

Способ применения и дозы

Профилактика отторжения трансплантата почки

Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза - 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза - 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был, в целом, лучше чем у получавших суточную дозу в 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата сердца

Pекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза - 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки

Дозирование в особых случаях

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется.

Больным, перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1,5 г 2 раза в сутки (см. «Особые указания»).

Профилактика отторжения трансплантата почки: пациентам детского возраста старше 12 лет, перенесшим трансплантацию почки, при площади поверхности 1,25–1,50 м2 возможно назначение капсул по 750 мг 2 раза в сутки (суточная доза - 1,5 г); при площади поверхности более 1,5 м2 возможно назначение таблеток по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза - 2 г);

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки: данные по эффективности и безопасности применения препарата у больных детского возраста отсутствуют;

Данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Передозировка

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. Развившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Предполагаемые симптомы: ожидается, что передозировка ММФ, вероятно, приведет к иммунносупрессии (как следствие этого - к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга.

Лечение: в случае развития нейтропении прием препарата Селлсепт® должен быть прекращен или снижена доза препарата.

МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся.

Препараты, связывающие желчные кислоты, например колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Взаимодействия с другими препаратами

Ацикловир. При одновременном применении микофенолата мофетила и ацикловира повышается концентрация обоих препаратов в плазме при почечной недостаточности, возможно в результате конкуренции в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных препаратов.

Антациды, содержащие гидроокись магния и алюминия, снижают всасывание ММФ.

Колестирамин. После назначения разовой дозы микофенолата мофетила 1,5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Циклоспорин А. Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. При одновременном назначении воздействие микофенольной кислоты снижается на 30–50% по сравнению с пациентами, получающими ММФ в комбинации с сиролимусом.

Ганцикловир. По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и в/в введением ганцикловира существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.

Пероральные контрацептивы. ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (0,05–0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05–0,1 мг), Селлсепт® (1 г 2 раза в сутки) не оказывает клинически значимого воздействия на уровень прогестерона, ЛГ и ФСГ. Таким образом, Селлсепт® не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.

Однако во время приема препарата Селлсепт® дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции.

Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол. Не влияют на биодоступность МФК при назначении с одним из антибактериальных препаратов. Но одновременное назначение препарата Селлсепт® в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC0–48 МФК на 30% после однократного приема препарата Селлсепт®.

Такролимус. При одновременном назначении не выявлено влияния на AUC и Сmax МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение препарата Селлсепт® не влияло на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Рифампицин. После коррекции дозы отмечено снижение воздействия микофенольной кислоты на 70% (AUC0–12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль воздействия МФК и коррекция дозы препарата Селлсепт® для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.

Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой. У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение Cmin МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно, поскольку изменение Cmin может неадекватно отражать изменение суммарного воздействия МФК.

Другие взаимодействия. Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию МФКГ.

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижает Сmax и AUC0–12 МФК на 30 и 25% соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны назначаться через 2 ч после приема препарата Селлсепт®, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые вакцины. Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Особые указания при приеме

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. «Побочные действия»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и УФ-лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Больные, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом.

Случаи развития ПМЛ, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт®. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при назначении препарата Селлсепт®, равно как и других иммуносупрессантов и их комбинации, неизвестен. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата Селлсепт® или отмены. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Поскольку прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации), необходимо соблюдать осторожность при назначении ММФ больным с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, то теоретически, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ММФ с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность ММФ (см. «Взаимодействие»).

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать назначения доз более 1 г 2 раза в сутки.

Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать. Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Лабораторный контроль: при лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими больными.

Обращение с препаратом. Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует разламывать таблетки препарата Селлсепт® и не следует нарушать целостность капсул. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт®, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Условия хранения

Список Б.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Срок годности

Принадлежность к ATX-классификации:

** Справочник лекарств предназначен исключительно для ознакомительных целей. Для получения более полной информации просим Вас обращаться к аннотации производителя. Не занимайтесь самолечением; перед началом применения препарата СеллСепт Вы должны обратиться к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации. Любая информация на сайте не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.

Вас интересует препарат СеллСепт? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр врача? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, проконсультируют, окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

** Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описание препарата СеллСепт приведено для ознакомления и не предназначено для назначения лечения без участия врача. Пациентам необходима консультация специалиста!

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и медикаменты, их описания и инструкции по применению, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, цены и отзывы о лекарственных препаратах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам , мы обязательно постараемся Вам помочь.

Активное вещество: мофетила микофенолата - 250 мг

Показания к применению Селлсепт

• Профилактика острого отторжения органа и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной пересадки почки.
• Профилактика острого отторжения органа и улучшение выживаемости трансплантата и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца.
• Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной пересадки печени.
• Селлсепт назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Противопоказания к применению Селлсепт

Гиперчувствительность к мофетила микофенолату или микофенольной кислоте и другим компонентам препарата.

С осторожностью - заболевания ЖКТ (в фазе обострения).

Профилактика отторжения.
Первая доза Селлсепта должна быть принята в пределах 72 часов после трансплантации.
Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1.0 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). В клинических исследованиях использовалась доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г), которая не давала преимуществ в плане эффективности, хотя также была безопасной. У больных, получавших 2 г Селлсепта в сутки, профиль безопасности был, в целом, лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г. Селлсепт должен назначаться одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.

Лечение рефрактерного отторжения.
Как для начального лечения рефрактерного отторжения, так и для поддерживающей терапии больным рекомендуется суточная доза в 3 г (1.5 г 2 раза в сутки). Селлсепт должен назначаться одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.

Дозирование в особых случаях
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение Селлсептом или уменьшить его дозу.
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 2 г в сутки. Этих больных нужно тщательно наблюдать.
Корректировать дозы больным с послеоперационной задержкой функции трансплантата нет необходимости.
У больных старческого возраста (> 56 лет) рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки (см. ”Меры предосторожности”).
Дети: безопасность и эффективность препарата у больных детского возраста не установлена. Имеются лишь очень ограниченные фармакокинетические данные, полученные у детей, перенесших трансплантацию.

Фармакологическое действие

Селлсепт - иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ).
Мофетила микофенолат представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который, следовательно, подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo.
МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Селлсепт высокоэффективен в профилактике отторжения органов и лечении рефрактерного отторжения органов у больных, перенесших аллогенную пересадку почки.

Побочные действия Селлсепт

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Основными побочными реакциями, связанными с применением Селлсепта, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых видов инфекций, например, туберкулеза и атипичной микобактериальной инфекции. Описаны отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций, таких как менингит и инфекционный эндокардит.

У 10% и более больных, принимавших Селлсепт с целью профилактики отторжения (три контролированных клинических исследования III фазы) и лечения рефрактерного отторжения (одно контролированное клиническое исследование III фазы) , зафиксированы следующие побочные реакции:
Организм в целом: сепсис, повышение температуры, боли в животе, боли в грудной клетке, головные боли, боли в пояснице, астения, повышение концентрации циклоспорина в крови.
Кровь и лимфатическая система: анемия (в том числе, гипохромная), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.
Мочеполовой тракт: инфекции мочевыводящих путей, гематурия, некроз почечных канальцев.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия.
периферические отеки, гипер- и гипокалиемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия.
Пищеварительный тракт: диарея, запор, тошнота, диспепсия, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта.
Органы дыхания: инфекции, в том числе пневмония, бронхит; одышка, фарингит, кашель.
Кожа и ее производные : акне, герпетические инфекции.
Нервная система: головокружение, бессонница, тремор.

В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения профиль безопасности у больных, получавших 2 г Селлсепта в сутки, в целом, был лучше, чем у больных, принимавших по 3 г Селлсепта в сутки. Сепсис, который обычно представлял собой цитомегаловирусную виремию, наблюдался при лечении Селлсептом несколько чаще, чем в контрольной группе. Диарея возникала у больных, получавших Селлсепт, достоверно чаще, чем у больных на азатиоприне или плацебо; наблюдалось также небольшое учащение случаев рвоты. Инфекции мочеполового тракта были характерны для всех групп, но несколько чаще развивались на фоне приема Селлсепта, нежели азатиоприна или плацебо. Лейкопения при лечении Селлсептом встречалась чаще, чем в контрольной группе, и чаще на фоне приема 3 г Селлсепта в сутки.

Профиль безопасности Селлсепта при лечении рефрактерного отторжения был аналогичен наблюдавшемуся в трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения на дозах 3 г в сутки. Диарея и лейкопения с последующей анемией, тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у больных на Селлсепте чаще, чем у больных, внутривенно получавших стероиды.

В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения инвазивная тканевая цитомегаловирусная инфекция чаще наблюдалась у больных, получавших 3 г Селлсепта в сутки (8-12%), чем у получавших суточную дозу в 2 г (4-8%) и у контрольных больных (2-6%). Аналогичным образом, частота кандидемии, инвазивного тканевого кандидоза и инвазивного аспергиллеза была несколько выше у больных, получавших 3 г Селлсепта в сутки, чем у получавших 2 г и у контрольных больных. При лечении рефрактерного отторжения аллогенных почечных трансплантатов были получены такие же данные, как и в трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения; инвазивная тканевая цитомегаловирусная инфекция у больных на Селлсепте регистрировалась чаще, чем при внутривенном введении больших доз стероидов. В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения количество инфекций с летальным исходом было примерно одинаковым (< 2%) как при лечении Селлсептом, так и в контрольной группе на терапии другими иммунодепрессантами.

Частота злокачественных новообразований у 1483 больных, участвовавших в трех контролированных исследованиях по предупреждению отторжения длительностью 1 год и более, была аналогичной описанной в литературе для реципиентов аллогенных почечных трансплантатов. В группах, получавших Селлсепт, наблюдалось некоторое увеличение частоты лимфопролиферативных заболеваний (1.0% у больных, получавших 3 г/сутки и 0.6% у больных, получавших 2 г/сутки) по сравнению с группами больных на плацебо (0%) и азатиоприне (0.3%). В контролированном исследовании по лечению рефрактерного отторжения аллогенных почечных трансплантатов частота злокачественных новообразований, возникавших после лечения иммунодепрессантами, составляла у больных, внутривенно получавших стероиды, 1.4%, а у больных, получавших Селлсепт, - 2.6%.

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) наблюдалась не более, чем у 2% больных, получавших Селлсепт для профилактики отторжения, и 3% больных, получавших его для лечения рефрактерного отторжения.

У > 3% больных, леченных Селлсептом, описаны следующие ранее не упоминавшиеся побочные явления:
Организм в целом : кисты, случайные травмы, кровотечения, грыжи, недомогание, увеличение живота, озноб и лихорадка, гриппоподобный синдром, боли в области таза, отеки лица.
Кровь и лимфатическая система : полицитемия, экхимозы.
Мочеполовой тракт : альбуминурия, гидронефроз, пиелонефрит, дизурия, боли, импотенция, учащенное мочеиспускание.
Сердечно-сосудистая система: тромбозы, стенокардия, фибрилляция предсердий, заболевания периферических сосудов, гипотония, в том числе ортостатическая, тахикардия, сердцебиение, вазодилатация.
Нарушения обмена веществ и нарушения питания: повышение уровней креатинина, гаммаглютамилтранспептидазы, АЛТ, АСТ, ЛДГ и ЩФ, обезвоживание, гиперволемия, ацидоз, гипо- и гиперкальциемия, гипопротеинемия, гиперурикемия, гиперлипидемия, прибавка массы тела.
Пищеварительный тракт: желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, гепатит, желудочно-кишечный кандидоз, патология прямой кишки, анорексия, метеоризм, гиперплазия десен, гингивит, язвенный стоматит, перфорации поперечноободочной кишки, желчного пузыря.
Органы дыхания: отек легких, ринит, синусит, нарушение функции легких, астма, плевральный выпот.
Кожа и ее производные: рак и доброкачественные опухоли кожи, язвы, опоясывающий лишай, гипертрофия кожи, потливость, выпадение волос, гирсутизм, грибковый дерматит, зуд.
Нервная система: депрессия, сонливость, парестезии, гипертонус, тревога.
Эндокринная система: сахарный диабет, нарушение функции паращитовидных желез.
Опорно-двигательный аппарат: артралгии, миалгии, заболевания суставов, судороги в ногах, миастения.
Органы чувств: катаракта, конъюнктивит, нарушения зрения.

По мере накопления опыта клинического применения препарата наблюдались такие нежелательные явления, как колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, повышение частоты тяжелых инфекций (менингита, инфекционного эндокардита, легочного и внелегочного туберкулеза и других микобактериальных инфекций).

Особые указания

Как и на фоне комбинированной иммуносупресссии вообще, при назначении Селлсепта имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям. В клинических исследованиях по профилактике отторжения Селлсепт назначали в сочетании с антитимоцитарным глобулином, ОКТ3, циклоспорином и кортикостероидами, а для лечения рефрактерного отторжения - с циклоспорином, кортикостероидами, антилимфоцитарными и антитимоцитарными глобулинами и ОКТ3.
Больные, получающие Селлсепт, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.
Лабораторный контроль: при лечении Селлсептом необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца - еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение Селлсептом или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими больными.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Селлсепта больным с серьезными заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1.73 м2), получавших разовые дозы Селлсепта, отмечались более высокие показатели AUC МФК и МФКГ, чем у больных с менее выраженной почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Следует избегать назначения этим больным доз более 1 г два раза в сутки, причем за ними должно вестись тщательное наблюдение.
У больных с задержкой функции трансплантата после пересадки средняя AUC0-12 для МФК была сравнима, а AUC0-12 для МФКГ в 2-3 раза превышала эти же показатели у больных без задержки функции трансплантата. Корректировать дозу этим больным не рекомендуется, однако их нужно тщательно наблюдать.
У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.
Беременность, кормление грудью
При назначении препарата беременным крысам и кроликам на стадии органогенеза наблюдались случаи неблагоприятного влияния на развитие плода (в том числе пороки развития). Селлсепт можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для плода.
Терапию Селлсептом не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность. При наступлении беременности пациентка должна немедленно обратиться к лечащему врачу.
До начала терапии Селлсептом, в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания обязательно использование эффективных методов контрацепции.
У крыс мофетила микофенолат выделяется с молоком. Выделяется ли Селлсепт с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций на мофетила микофенолат у грудных детей, выбор между продолжением кормления грудью или приемом препарата делают с учетом важности лечения для матери.

Селлсепт (Cellcept)

Состав

Капсулы Селлсепт выполнена из основного компонента – микофенолата мофетила и вспомогательных компонентов – кукурузного прежелатинизированного крахмала, кроскармеллозы натрия, повидона и стеарата магния. Оболочка капсулы изготовлена из желатина, диоксида титана, красителей – индигокармина, оксида железа красного и желтого. Надпись на капсуле выполнена шеллаком, гидроксидом калия и красителем – черным оксидом железа.

Таблетки Селлсепт состоят из основного лекарственного вещества – микофенолата мофетила и вспомогательных компонентов – МКЦ, повидона, стеарата магния и кроскармеллозы натрия. Оболочка таблеток состоит из гипромеллозы, гипролозы, макрогола 400, индигокармина и красного оксида железа.

Фармакологическое действие

Микофенолата мофетил (микофеноловая кислота, ММФ) – основа Селлсепта, является сильным ингибитором инозинмонофосфат дегидрогеназы, что приводит к угнетению выработки гуанозиновых нуклеотидов de novo. Цитостатическое действие препарата наиболее ярко проявляется в отношении лимфоцитов, пролиферация которых проходит непосредственно с участием пуринов de novo.

Для предупреждения отторжения Селлсепт назначают после пересадки печени, сердца или почек в комбинации с муромонабом-СД3, антитимоцитарным глобулином, кортикостероидами и циклоспорином.

Терапевтическая эффективность ММФ по показателям летальности, повторных трансплантаций и доказанного гистологического отторжения превосходит азатиоприн.

Показания к применению

Селлсепт показан для использования в комплексе с кортикостероидами и циклоспорином.

Способ применения

Селлсепт предназначен для перорального употребления.

Для профилактики отторжения почки лечение следует начинать в первые 72 часа после операции. Селлсепт взрослым и детям назначают по 1 г медикамента (4 капсулы или 2 таблетки) 2 р./сутки.

Для профилактики отторжения аллогенного сердца и печени лечение нужно начинать как можно раньше, не позднее 5 суток после операции. Медикамент следует принимать по 1,5 г (3 таблетки или 6 капсул) 2р./сутки.

При нейтропении (при количестве нейтрофилов менее 1300 в 1 мл. крови) лечение Селлсептом рекомендуется временно остановить до восстановления лабораторных показателей.

Пациентам с тяжелой недостаточностью работы почек нельзя употреблять свыше 3 г/сутки.

Побочные действия

Лечение Селлсептом в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином часто сопровождается диареей, рвотой, лейкопенией, сепсисом, анемией и повышенной вероятностью развития оппортунистических инфекций.

Применение лекарственного средства может вызвать астению, присоединение инфекции, перитонит , боль в животе, спине и пояснице, отеки конечностей, асцит, лихорадку, нарушение заживления ран, головную боль, вздутие живота, грыжи, лейкоцитоз, тромбоцитопению, головокружение, экхимозы, гематурия, олигурию, гипер- или гипотонию, аритмию, бради- или тахикардию, сердечную недостаточность, перикардиальный и плевральный выпот, ацидоз, гиперволемию, инфекции мочевыводящих путей, увеличение массы тела, некроз почечных канальцев, повышение содержания холестерина, калия, глюкозы, билирубина, остаточного азота, креатинина и печеночных ферментов в крови, запор , диспепсию, стоматит , холангит, анорексию, холестатическую желтуху, гепатит, одышку, кашель, фарингит, бронхит, пневмонию, астму, ринит, ателектаз, акне , герпес , сыпь, синусит, повышенную потливость, тремор, тревогу, депрессию, спутанность сознания, сонливость, парестезию, миалгию и амблиопию.

Редко при употреблении Селлсепта развиваются кисты, отеки лица и легких, дегидратация, подагра , гриппоподобный синдром, выпадение волос, боль в области таза, шеи и уха, воспаление подкожной клетчатки, бледность кожи, сухость во рту, абсцессы, полицитемия, петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, дизурия, гидронефроз, импотенция, отек мошонки, панцитопения, альбуминурия, недостаточность работы почек, недержание мочи, стенокардия, мерцание предсердий, тромбоз, вазодилатация, остановка сердца, обмороки, вазоспазм, тромбоз артерий, алкалоз, гиповолемия, жажда, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипопротеинемия, гипоксия, повышение активности гормонов щитовидной железы, гиперурикемия, гипохлоремия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гастроэнтерит, кровотечения ЖКТ, гингивит, снижение массы тела, гиперплазия десен, кишечная непроходимость, эзофагит , мелена, дисфагия, язва желудка, поражение прямой кишки, апноэ, носовые кровотечения, икота, новообразования кожи и органов дыхания, пневмоторакс , изменение голоса, грибковый дерматит, гирсутизм, изъязвление и гипертрофия кожи, везикулезно-буллезная сыпь, судороги, эмоциональная лабильность, нейропатия, ухудшение памяти, делирий, психоз, артралгия, остеопороз, конъюнктивит, катаракта, глухота, кровоизлияния в глаза, сахарный диабет, галлюцинации, синдром Кушинга, гипотиреоз , заболевания паращитовидной железы.

Вероятность развития побочных симптомов у пациентов пожилого возраста выше, чем у детей и взрослых.

Противопоказания

Селлсепт противопоказан людям с аллергией на компоненты таблеток и капсул.

Медикамент нельзя принимать при наследственном дефиците гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.

Препарат противопоказан для использования детям с площадью поверхности тела меньше 1,5 м 2 (до 14 лет). Нет данных о безопасности использования препарата детям после трансплантации печени и сердца.

Запрещено назначать лечение Селлсептом при одновременном применении азатиоприном.

С осторожностью следует принимать препарат при обострении хронических заболеваний ЖКТ.

Селлсепт с осторожностью нужно использовать при одновременном лечении такролимусом, сиролимусом и медикаментами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Беременность

Беременным и кормящим грудью женщинам Селлсепт строго противопоказан.

Препарат можно принимать женщинам фертильного возраста только при использовании надежных контрацептивов.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном употреблении ацикловира и Селлсепта у пациентов, страдающих недостаточностью работы почек, концентрация двух препаратов увеличивается.

Всасываемость Селлсепта снижается при одновременном применении с антацидными препаратами на основе алюминия и магния.

Колестирамин снижает концентрацию Селлсепта в организме на 40%.

Эффективность Селлсепта на 30–50% снижается при использовании совместно с циклоспорином А.

При употреблении Селлсепта с одним антибактериальным препаратом (триметоприм, сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол) изменения фармакологического действия не наблюдается. При использовании двух антибактериальных веществ эффективность Селлсепта снижается на 30%.

При использовании Селлсепта после трансплантации печени в комплексе с такролимусом, концентрация последнего повышается на 20%.

Рифампицин значительно снижает эффективность микофенольной кислоты. При назначении двух препаратов следует увеличить дозу Селлсепта на основе клинического эффекта.

Пробенецид повышает концентрацию Селлсепта в организме.

Фосфатсвязывающие препараты снижают биодоступность Селлсепта. Интервал между приемом препаратов должен составлять не менее 2-х часов.

При лечении Селлсептом противопоказано введение живых вакцин.

Форма выпуска

Селлсепт выпускается в форме капсул и таблеток для перорального употребления.

Капсулы дозировкой по 250 мг микофенолата мофетила коричневого цвета с синей крышечкой, расфасованы в блистеры по 10 шт. Капсулы Селлсепт имеют надпись черного цвета с одной стороны – «CellCept 250» и «Roche» – с другой.

Таблетки дозировкой по 500 мг микофенолата мофетила бледно-лилового цвета, расфасованы в блистеры по 10 шт. Таблетки Селлсепт имеют гравировку с двух сторон – «CellCept 500» и «Roche».

Регистрационный номер

Торговое наименование
Селлсепт®

Международное непатентованное название или группировочное название
Микофенолата мофетил

Лекарственная форма
Капсулы

Состав
Одна капсула содержит:

действующее вещество: микофенолата мофетил – 250 мг;
вспомогательные вещества: прежелатинизированный кукурузный крахмал – 29.76 мг, кроскармеллоза натрия – 11.90 мг, повидон (К-90) – 5.95 мг, магния стеарат – 4.50 мг;
оболочка : корпус - желатин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172); крышечка – желатин, титана диоксид (Е171), краситель индигокармин (Е132);
чернила для нанесения надписи на капсулу : шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид.

Описание
Твердые желатиновые капсулы № 1, состоящие из непрозрачного корпуса светло-коричневого цвета и непрозрачной крышечки светло-голубого цвета. На корпусе имеется надпись «Roche» черного цвета, на крышечке – «CellCept 250» черного цвета; содержимое капсул – мелкий гранулированный порошок, частично скомковавшийся, от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессивное средство

Код АТХ

Фармакологические свойства
Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы
Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат – важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Эффективность
В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени Селлсепт® применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ОКТ3 (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантатов
Взрослые
Безопасность и эффективность препарата Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у больных после трансплантации почки, сердца и печени.
Дети
Безопасность, фармакокинетика и эффективность препарата Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.

Трансплантация почки
Взрослые
В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином Селлсепт® статистически достоверно снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
Дети
У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием препарата Селлсепт®(порошок для приготовления суспензии) осуществлялся в дозах 600 мг/м2 два раза в день (до 1 г два раза в день).
Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.

Трансплантация сердца
Отторжение
Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах препарата Селлсепт® и азатиоприна не было.
Выживаемость
По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.

Трансплантация печени
Препарат Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.

Доклинические данные по безопасности
В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1.3-2 раза – по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс.

Два теста на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.

В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.

В исследованиях тератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.

В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у больных после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита – МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой «концентрация – время» (AUCМФК), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0.4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации – примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUCМФК) при его применении по 1.5 г два раза в сутки у больных после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что две таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.

Распределение
Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм
МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

Выведение
После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью -2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности -1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.

Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследовании с разовым приемом препарата у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м2) AUCМФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCМФКГ в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата Селлсепт® у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.

У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.

Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.

У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

У больных пожилого и старческого возраста (³65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Показания к применению
Селлсепт® применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.25 м2 (примерный возраст старше 12 лет):
- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.

Взрослые:
- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца;
- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Противопоказания
Повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата.

Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).

Дети с площадью поверхности тела <1.25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет).

Беременность (применение препарата Селлсепт® противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала).

Женщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания.

С осторожностью
Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (в фазе обострения), одновременный прием ММФ с такролимусом, сиролимусом, с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение препарата Селлсепт® противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.

Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.

Перед началом терапии препаратом Селлсепт® у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема препарата Селлсепт®.

Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.

Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала препарата Селлсепт® женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Селлсепт® ), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Селлсепт®, если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.

Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы препарата Селлсепт®.

При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития.

Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:

• пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
• аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);
• пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);
• аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
• пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);
• пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).

В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо микофенолата мофетила.

У пациенток, получавших микофенолата мофетил, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

По данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших микофенолата мофетил, составил 45-49% в сравнении с частотой 12-33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.

Препарат Селлсепт® противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.

Способ применения и дозы
Внутрь.

Взрослые
Профилактика отторжения трансплантата почки
Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата сердца
Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Pекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени
Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дозирование в особых случаях
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел «Особые указания»).

Убольных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2 ) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).

Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»).

Больным, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У больных пожилого и старческого возраста (³65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени – 1.5 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).

Дети:
- профилактика отторжения трансплантата почки:
у пациентов детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1.25-1.50 м² возможно применение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1.5 г), при площади поверхности более 1.50 м² возможно применение капсул по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);

Данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Передозировка
Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. При передозировке нежелательных явлений дополнительно к нижеописанным не выявлено.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммуносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нейтропении прием препарата Селлсепт® должен быть прекращен или снижена доза препарата (см. раздел «Особые указания»). МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Побочное действие
Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).

Злокачественные новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1.6-3.2% больных, злокачественные новообразования других типов – у 0.7-2.1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

Оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.

Дети (3 месяца – 18 лет)
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (³65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные явления, отмеченные у ³10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

*(всего n=1483), **(всего n=578), ***(всего n=564)

В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата
Инфекции : отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт® . В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

У пациентов, принимавших Селлсепт® , наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом (BK virus - associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.

Со стороны крови и иммунной системы : случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития: в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших Селлсепт® во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших микофенолата мофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ацикловир
При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)
При совместном применении препарата Селлсепт® c антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих препарат Селлсепт® одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с препаратом Селлсепт® концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Селлсепт® с ИПН.

Колестирамин
После применения разовой дозы ММФ 1.5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особые указания»).

Циклоспорин
ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к увеличению AUCМФК примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих препарат Селлсепт® и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата Селлсепт® ). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Телмисартан
Одновременное применение с препаратом Селлсепт® приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Селлсепт® с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

Ганцикловир
По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) применяют у больных с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.

Пероральные контрацептивы
В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов препарата Селлсепт® (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0.02-0.04 мг) и левоноргестрел (0.05-0.2 мг), дезогестрел (0.15 мг) или гестоден (0.05-0.1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия препарата Селлсепт® на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, Селлсепт® не оказывал влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Фармакокинетика пероральных контрацептивов не изменялась в клинически значимой степени при совместном применении с препаратом Селлсепт® .

Однако во время приема препарата Селлсепт® дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Такролимус
При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (Сmax )МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение препарата Селлсепт® не влияло на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1.5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Сиролимус
У пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата Селлсепт® и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и препарата Селлсепт® .

Рифампицин
После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12 ) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Селлсепт® для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов) , могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что в свою очередь может привести к снижению системной экспозиции МФК.

Доступна информация о следующих антибиотиках.

Ципрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой
У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии - исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Норфлоксацин и метронидазол
Применение норфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUC0-48 МФК на 30% после однократного приема препарата Селлсепт® . При отдельном применении одного из этих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.

Триметоприм/сульфаметоксазол
При комбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияние на системную экспозицию МФК (AUC, Cmax ) не отмечалось.

Другие взаимодействия
При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Севеламер
Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Сmax и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа после приема препарата Селлсепт® , чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые ослабленные вакцины
Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания
Новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или C, или инфекции, вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или C у больных-носителей вирусов гепатита В или C, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт® . В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших Селлсепт® , наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом (BK virus - associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.

Система крови и иммунная система
Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении препарата Селлсепт® не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата Селлсепт® или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3х103 /мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Желудочно-кишечный тракт
Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Взаимодействие
Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, (например, колестирамин, антибиотики) вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность препарата Селлсепт® .

Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.

Особые группы пациентов
Препарат Селлсепт® противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»).

Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»). Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Обращение с препаратом
Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Селлсепт® . Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт® , или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
При управлении транспортными средствами, работе с машинами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности необходимо учитывать, что препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска и упаковка
Капсулы 250 мг
По 10 капсул в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель
Рош С.п.А., Италия
Roche S.p.A., Via Morelli 2, 20090 Segrate, Milano, Italy

Упаковщик
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland
АО «ОРТАТ», Россия

Зарегистрированные в России лекарственные формы препарата Селлсепт® :
- капсулы 250 мг (П N015393/01);
- таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг (П N015393/02).

Претензии потребителей направлять в компанию ЗАО «Рош-Москва» по адресу:
107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2

В случае упаковки на АО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу:
157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново

Препарат: СЕЛЛСЕПТ ®

Активное вещество: mycophenolate mofetil
Код АТХ: L04AA06
КФГ: Иммунодепрессивный препарат
Коды МКБ-10 (показания): Z94
Код КФУ: 14.02
Рег. номер: П №015393/01
Дата регистрации: 12.08.09
Владелец рег. удост.: F.Hoffmann-La Roche Ltd. {Швейцария}

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

Капсулы твердые желатиновые, размер №1, с непрозрачной крышечкой синего цвета и непрозрачным корпусом коричневого цвета; на крышечке надпись "CellCept 250" черного цвета, на корпусе - "Roche"; содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок, частично скомковавшийся, от белого до почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, кроскармеллоза натрия, повидон К90, магния стеарат.

Состав корпуса капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172).
Состав крышечки капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), краситель индигокармин (Е132).
Состав чернил: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид.

10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые оболочкой пленочной бледно-лилового цвета, с гравировкой "CellCept 500" на одной стороне и "Roche" - на другой.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон К90, магния стеарат.

Состав оболочки: Opadry лавандовый Y-5-10272-A (гипромеллоза, гипролоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель индигокармин (Е132), краситель железа оксид красный (Е172)).

10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.

СЕЛЛСЕПТ ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Описание препарата СЕЛЛСЕПТ утверждено компанией-производителем.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Иимунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор ИМФДГ, который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени, лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки ММФ назначают в комбинации с антитимоцитарным глобулином, муромонабом-СД3, циклоспорином и кортикостероидами.

При трансплантации почки комбинация ММФ с кортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности терапии в первые 6 мес после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 мес после трансплантации почки, но в дозе 3 г/сут увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

По частоте гистологически доказанного отторжения, летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.

ММФ в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращает острое отторжение и обеспечивает сходную выживаемость с азатиоприном у больных с первичной пересадкой печени.

Терапия ММФ снижала частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 мес после начала терапии на 45% (р=0.062) у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к терапии острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.

Доклинические данные по безопасности

В дозах в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки, и в 1.3-2 раза - по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, микофенолата мофетил не обладал канцерогенным действием, не влиял на фертильность самцов крыс. В дозах, оказывающих резкий цитотоксический эффект, в двух тестах (определение тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы и с микроядрышками мыши) микофенолата мофетил потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность.

В исследованиях на животных пероральное введение препарата в дозе, в 0.5 раза превышающей системное воздействие дозы 2 г/сут после пересадки почки, и примерно в 0.3 раза превышающей системное воздействие клинической дозы 3 г/сут, рекомендованной после пересадки сердца, вызывал пороки развития (в т. ч. анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства, без токсического действия на мать и фертильность и репродуктивность последующих поколений.

В исследованиях тератогенности на животных, получавших препарат в дозе по системному воздействию примерно в 0.5 раза превышающей дозу 3 г/сут, отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у крыс (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию), у потомства кроликов обнаруживались пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи, без признаков токсического действия на материнский организм.

В токсикологических исследованиях микофенолата мофетила на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах, и возникали при таком уровне системного воздействия препарата, который эквивалентен или меньше клинического воздействия дозы 2 г/сут, рекомендованной больным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности микофенолата мофетила, совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль ММФ одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у больных после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание

После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита - микофенольной кислоты (МФК). Биодоступность микофенолата мофетила при приеме внутрь, в соответствии с величиной AUC мфк, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрации микофенолата мофетила в плазме не определяются.

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC мфк были примерно на 30% ниже, а C max - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес после пересадки).

Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила при его назначении по 1.5 г 2 раза/сут больным после трансплантации почки. Однако C max МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует об печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колеcтирамина AUC мфк снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной циркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.

Выведение

После приема внутрь радиоактивно меченного микофенолата мофетила 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC мфк, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Биоэквивалентность

При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что 2 таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследовании с разовым приемом препарата у больных с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1.73 м 2) AUC мфк была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC мфкг в 3-6 раз больше у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени, что согласуется с известными данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению микофенолата мофетила при хронической почечной недостаточности тяжелой степени не проводилось.

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC 0-12 для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC 0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше.

У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает, на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для назначения ММФ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

У детей и подростков в возрасте 18 лет и младше, перенесших пересадку почки, после приема внутрь ММФ в дозе 600 мг/м 2 2 раза/сут (максимально до 1 г 2 раза/сут) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г 2 раза/сут в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами и позднем трансплантационном периоде.

У пациентов пожилого и старческого возраста (?65 лет) фармакокинетика не изучалась.

ПОКАЗАНИЯ

Профилактика острого отторжения органа и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной пересадки почки;

Профилактика острого отторжения органа и улучшение выживаемости трансплантата и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца;

Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной пересадки печени.

Селлсепт ® назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Для профилактики отторжения трансплантата почки больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г 2 раза/сут (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1.5 г 2 раза/сут (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших ММФ в дозе 2 г/сут, профиль безопасности был, в целом, лучше, чем у получавших 3 г/сут.

Для профилактики отторжения трансплантата сердца или печени

Для лечения первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки рекомендуется прием по 1.5 г 2 раза/сут (суточная доза 3 г).

После пересадки почки, сердца или печени первую дозу Селлсепта ® следует принимать как можно раньше.

Дозирование в особых случаях

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300/мкл) необходимо прервать лечение препаратом или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м 2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз выше 1 г 2 раза/сут. Данные по пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется.

Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У пациентов пожилого и старческого возраста (?65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза/сут, а после пересадки сердца или печени - 1.5 г 2 раза/сут.

Детям старше 12 лет , перенесшим трансплантацию почки, для профилактики отторжения трансплантата почки при площади поверхности тела 1.25-1.5 м 2 возможно назначение препарата в форме капсул по 750 мг 2 раза/сут (суточная доза - 1.5 г); при площади поверхности тела более 1.5 м 2 возможно назначение в форме таблеток по 1 г 2 раза/сут (суточная доза 2 г).

Данные по эффективности и безопасности применения препарата у детей для лечения первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки, а также после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Правила использования препарата

Поскольку микофенолата мофетил в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, таблетки Селлсепта ® не следует разламывать и нарушать целостность капсул Селлсепта ® . Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах Селлсепта ® , или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Профиль побочного действия, связанного с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований

Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты оппортунистических инфекций.

Профиль безопасности ММФ при лечении рефрактерного отторжения почки аналогичен таковому при профилактике отторжения почки при использовании препарата в дозе 3 г/сут. Диарея и лейкопения, затем анемия, тошнота, рвота, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у больных, принимавших ММФ чаще, чем у больных, получавших кортикостероиды в/в.

Злокачественные новообразования. У больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 г/сут или 3 г/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Карцинома кожи (исключая меланому) отмечалась у 1.6-4.2% больных, злокачественные новообразования других типов - у 0.7-2.1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

При лечении рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 мес составила 3.9%.

Оппортунистические инфекции. Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. При назначении ММФ (2 г/сут или 3 г/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (при дозе 2 г/сут), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения при приеме внутрь ММФ в дозе 600 мг 2 раза/сут у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза/сут. Однако такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (? 10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (?65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной ЦМВ инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Побочные реакции, отмеченные у?10% и у?10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами после пересадки почки, сердца и печени перечислены ниже.

Частота побочных реакций	После пересадки почки	После пересадки сердца	После пересадки печени
Со стороны организма в целом:
?10%	астения, лихорадка, головная боль, инфекции, боли (в животе, пояснице, грудной клетке), периферические отеки, сепсис	астения, лихорадка, озноб, головная боль, инфекции, боли (в животе, пояснице, грудной клетке), периферические отеки, сепсис	асцит, астения, лихорадка, озноб, вздутие живота, головная боль, инфекции, боли (в животе, пояснице, грудной клетке), периферические отеки, сепсис, грыжи, перитонит
от 3% до < 10%	кисты (в т.ч. лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, грыжи, недомогание, боли в области таза, вздутие живота	воспаление подкожной клетчатки, кисты (в т.ч. лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кро вотечения, грыжи, вздутие живота, недомогание, боли в области таза, боли в шее, бледность кожных покровов	абсцесс, воспаление подкожной клетчатки, кисты (в т.ч. лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, кровотечения, недомогание, боли в шее
Со стороны системы кроветворения:
?10%		анемия (в т.ч. гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы	анемия (в т.ч. гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения
от 3% до < 10%	экхимозы, полицитемия	петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени	экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения
Со стороны мочеполовой системы:
?10%	гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей		нарушение функции почек, олигурия, инфекции мочевыводящих путей
от 3% до < 10%	альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, частое мочеиспускание	дизурия, гематурия, импотенция, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи	острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, отек мошонки, частое мочеиспускание, недержание мочи
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
?10%	повышение АД	аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, понижение и повышение АД, перикардиальный выпот	понижение и повышение АД, тахикардия
от 3% до < 10%	стенокардия, мерцание предсердий, понижение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, тромбоз, вазодилатация	стенокардия, аритмии (наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, наджелудочковые и и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, ортостатическая артериальная гипотензия, легочная гипертензия, обмороки, вазоспазм, повышение венозного давления	артериальный тромбоз, мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, вазодилатация, обмороки
Со стороны обмена веществ:
?10%		ацидоз(метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела	нарушение заживления ран
от 3% до < 10%	ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, увеличение массы тела	нарушение заживления ран, алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание	ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание
Со стороны лабораторных показателей:
?10%	гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия	гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение креатинина, повышение активности печеночных ферментов (ЛДГ, АСТ, АЛТ) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия	гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия
от 3% до < 10%	повышение активности ЩФ, повышение активности печеночных ферментов (ГГТП, ЛДГ, ACT и АЛТ) в сыворотке крови, повышение содержания сывороточного креатинина, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия	повышение активности ЩФ, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия	повышение активности ЩФ, повышение активности печеночных ферментов (ACT и АЛТ) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия
?10%	запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз полости рта	запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз полости рта	анорексия, холангит, холестатическая желтуха, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, гепатит, тошнота и рвота, кандидоз полости рта
от 3% до < 10%	анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз ЖКТ, гингивит, гиперплазия десен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит	анорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, желтуха, мелена, стоматит, эзофагит	дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, желтуха, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка
Со стороны дыхательной системы:
?10%	усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит	астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит	усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз
от 3% до < 10%	астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит	апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса	астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей, ринит
Дерматологические реакции :
?10%	акне, простой герпес	акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь	сыпь, зуд, повышенная потливость
от 3% до < 10%	выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи (в т.ч. актинический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь	доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы	акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикуло- буллезная сыпь
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:
?10%	головокружение, бессонница, тремор	психомоторное возбуждение, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор	тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор
от 3% до < 10%	тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость	судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, невропатия, снижение памяти, вертиго	психомоторное возбуждение, судороги, делирий, сухость во рту, гипертонус, гипестезия, невропатия, психоз, сонливость, снижение памяти
Со стороны костно-мышечной системы:
?10%		судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость
от 3% до < 10%	боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость	боли в суставах	боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз
Со стороны органов чувств:
?10%		амблиопия
от 3% до < 10%	амблиопия, катаракта, конъюнктивит	нарушения зрения, конъюнктивит, глухота, боль в ухе, кровоизлияния в глаз, шум в ушах	нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит, глухота
Со стороны эндокринной системы:
?10%
от 3% до < 10%	сахарный диабет,заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона)	сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз	сахарный диабет

При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата

Со стороны пищеварительной системы: колит (иногда ЦМВ этиологии), панкреатит; в отдельных случаях - атрофия кишечных ворсин.

Со стороны иммунной системы: в отдельных случаях - тяжелые, угрожающие жизни инфекции (менингит, инфекционный эндокардит), повышение частоты некоторых инфекций (туберкулез и атипичные микобактериальные инфекции).

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт ® . В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККЛ) наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт ® в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Со стороны репродуктивной системы: зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая по роки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ при беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная индивидуальная чувствительность к микофенолата мофетилу, микофенольной кислоте и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях ЖКТ в фазе обострения.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Препарат категории D. Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, "волчья пасть", "заячья губа", дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода, почек.

Пациентка, планирующая беременность, не должна принимать Селлсепт ® до тех пор, пока эффективны другие иммунодепрессивные препараты. Если пациентка принимает препарат при планируемой или наступившей беременности, то врач должен проинформировать ее о потенциальном вреде для плода.

ММФ можно назначать при беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Терапию ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл. До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания обязательно использование эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно, поскольку Селлсепт ® может снижать уровень гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов, что уменьшает их эффективность.

У крыс микофенолата мофетил выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с грудным молоком у человека, неизвестно. Поскольку с грудным молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций на ММФ у грудных детей, выбор между продолжением грудного вскармливания или приемом препарата делают с учетом важности лечения для матери.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

При назначении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех больных с повышенным риском развития рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костномозгового кроветворения.

Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом.

У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт ® в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при назначении Селлсепта ® неизвестен, также как и роль других иммунодепрессантов и их комбинаций. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы Селлсепта ® или отмены. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может повысить риск отторжения трансплантата.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Поскольку прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны пищеварительной системы (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, перфорации ЖКТ), необходимо с осторожностью назначать ММФ пациентам с заболеваниями ЖКТ в фазе обострения.

Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, то, с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ММФ с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность ММФ.

У больных с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени следует избегать назначения в дозах более 1 г 2 раза/сут.

Коррекция дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их надо тщательно наблюдать. Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим почечную недостаточность тяжелой степени, отсутствуют.

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Контроль лабораторных показателей

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца - еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими больными.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных реакциях не зарегистрировано. Развивавшиеся при передозировке нежелательные эффекты совпадали с известным профилем безопасности препарата. Ожидается, что передозировка ММФ, вероятно, приведет к иммуносупрессии (как следствие этого - к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костномозгового кроветворения. В случае развития нейтропении прием Селлсепта ® следует прекратить или уменьшить дозу препарата.

МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать удалению из организма МФК, увеличивая ее экскрецию.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

При одновременном применении ММФ и ацикловира повышается концентрация обоих препаратов в плазме при почечной недостаточности, возможно, в результате конкуренции в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных препаратов.

После назначения разовой дозы ММФ 1.5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза/сут на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC мфк на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. При одновременном назначении воздействие МФК снижается на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими ММФ в комбинации с сиролимусом.

По результатам исследования с разовым пероральным приемом ММФ в рекомендованных дозах и в/в введением ганцикловира, существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не требуется. Если ММФ и ганцикловир назначают пациентам с почечной недостаточностью, необходим тщательный клинический контроль.

ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (20-40 мкг) и левоноргестрел (50-200 мкг), дезогестрел (150 мкг) или гестоден (50-100 мкг), Селлсепт ® (1 г 2 раза/сут) не оказывал клинически значимого воздействия на уровень прогестерона, ЛГ, ФСГ. Таким образом, Селлсепт ® не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Однако во время приема препарата Селлсепт ® дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции.

Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол не влияют на биодоступность МФК. Но при однократном приеме Селлсепта ® в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом уменьшает АUС 0-48 МФК на 30%.

При одновременном применении с такролимусом не выявлено влияния на AUC и C max МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение Селлсепта ® не влияло на концентрацию такролимуса.

У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1.5 г 2 раза/сут возрастала примерно на 20%.

При одновременном применении с рифампицином, после коррекции дозы отмечено снижение воздействия МФК на 70% (АUС 0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких. Рекомендуется контроль регулярный концентрации МФК в плазме крови и коррекция дозы Селлсепта ® для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.

У пациентов после трансплантации почек в дне непосредственно после приема внутрь ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение C min МФК в плазме крови на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно, поскольку изменение C min может неадекватно отражать изменение суммарного воздействия МФК.

Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию МФКГ.

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижает C max и AUC 0-12 МФК на 30% и 25% соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, следует назначать через 2 ч после приема Селлсепта ® , чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые вакцины не следует вводить пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Препарат отпускается по рецепту.

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.