Проявления трансплантационного иммунитета. Тема работы: Трансплантация и отторжение

Трансплантация может быть успешной только при развитии иммунной толерантности организма-реципиента к антигенам трансплантата (на практике это достигается путём медикаментозной иммуносупрессии со всеми её побочными эффектами), в противном случае на тех или иных сроках после операции происходит отторжение пересаженных тканей.

. Сверхострое отторжение происходит во время или вскоре после операции. При этом развивается окклюзия кровеносных сосудов, связывающих трансплантат с организмом реципиента. Это происходит, если реципиент уже был иммунизирован антигенами донора (или антигенами, перекрёстно реагирующими с антигенами донора) и в крови реципиента есть достаточное количество антител к антигенам стенок сосудов или клеток крови донора. Эти антитела немедленно связываются со стенкой сосудов трансплантата, активируют комплемент и систему коагуляции крови, что приводит к быстрому тромбозу сосудов и выключению органа из кровотока.

. Острое отторжение - нормальный первичный иммунный ответ на трансплантат при отсутствии медикаментозной иммуносупрессии. В разрушение трансплантата могут быть вовлечены все известные эффекторные механизмы иммунного ответа - антителозависимые (антителозависимая клеточная цитотоксичность, активация комплемента иммунными комплексами и др.) и антителонезависимые (CD8+ ЦТЛ; Th1-клетки, активируют макрофаги, индуцируя ГЗТ; Тh2-клетки активируют эозинофилы посредством продуцируемого ими ИЛ-5).

. Отсроченное отторжение по эффекторным механизмам аналогично острому, однако в результате эффективной иммуносупрессии индукция иммунного ответа откладывается на несколько лет.

В отторжении аллогенного траснплантата участвуют практически все механизмы адаптивного иммунитета (рис. 9-3). Основными эффектора-

Рис. 9-3. Клеточные факторы и механизмы отторжения трансплантата. ThЦТЛ - это CD4+ T-клетки с цитотоксическим фенотипом. Сплошные стрелки обозначают последующую дифференциацию одной клетки в другую. Стрелки с пунктиром - секретируемые цитокины, воздействующие на другие клетки. Мелкая красная структура - β2-микроглобулин. А цилиндрическая структура рядом схематично показывает проникновение перфорина (мелкие фиолетовые овалы) c гранзимами (мелкие жёлтые кружочки)

ми отторжения являются клеточные факторы. CD8+ Т-клетки, которые обычным путём дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), вызывают гибель клеток трансплантата преимущественно по механизму перфоринзависимого и Fas-индуцированного цитолиза. CD4+ Т-клетки участвуют в отторжении с помощью двух групп механизмов. Одна из них включает индукцию гибели клеток трансплантата по механизму Fas- и ФНО-зависимого апоптоза. Вторая группа объединяет действие различных факторов воспаления, развивающегося в трансплантате вследствие развития Th1-клеток и активации с их участием макрофагов. Причиной гибели при этом в первую очередь является нарушение питания трансплантата, вызванное изменением микроциркуляции и развитием тромбозов, а также прямое действие цитокинов, ферментов и других факторов, выделяемых в очаге воспаления.

Роль антител в отторжении трансплантата заведомо второстепенна. Связываясь с антигенами трансплантата, антитела блокируют их, не давая возможности проявиться клеточным механизмам защиты. Привлечение в качестве эффекторных агентов факторов комплемента при этом невозможно в связи с активностью на аллогенных (как и на сингенных) клетках системы контроля комплемента, немедленно разрушающих связанные факторы комплемента. В то же время иммунные комплексы, образующиеся при соединении антител с мембранными антигенами трансплантата, могут привлечь клеточные эффекторные механизмы, основанные на распознавании Fc-частей молекул антител. В роли эффекторных клеток-киллеров могут выступать FcR+-клетки - NK-клетки и макрофаги. Такие реакции обозначают как антителозависимый клеточный цитолиз.

Трансплантация костного мозга. Особый случай - пересадка костного мозга или органов и тканей, содержащих много профессиональных АПК. На этих клетках присутствуют все костимуляторные молекулы, необходимые и достаточные для продуктивной активации T-лимфоцитов. Именно поэтому при пересадке кроветворных тканей отторжение MHC-совместимого трансплантата может произойти быстрее, чем MHC-несовместимого, поскольку T-лимфоциты реципиента будут эффективнее работать с АПК донорского происхождения (как с «родными» по MHC). Кроме того, лимфоциты донора могут начать атаковать клетки организма реципиента, вызывая реакцию «трансплантат против хозяина».

Как указывалось выше, аллотрансплантат, наделенный чужерод­ными антигенными структурами, инициирует у реципиента иммунный ответ. В результате этого развивается реакция "отторжения, которая в клинике именуется кризом отторжения.

Согласно клинической картине криза отторжения была предложе­на его классификация, которой соответствуют определенные иммуно­логические особенности.

Различают отторжение:

1) сверхострое, которое развивается немедленно после подключе­ния трансплантата к кровотоку реципиента;

2) острое, развивающееся в течение первых трех недель после транс­плантации;

3) хроническое, наблюдающееся через несколько месяцев либо лет.

Механизм сверхострого отторжения обусловлен пресенсибилизацией

реципиента к антигенам системы НЬА донора, т. е. связан с наличием у реципиента предсуществующих антител. Как уже отмечалось, мате­риальным субстратом пресенсибилизации являются антигены систе­мы НЬА, которые индуцируют у реципиента гуморальный иммунный ответ еще до трансплантации вследствие гемотрансфузий, беременно­сти либо лечения программным гемодиализом. Функция аллогенной почки (выделение мочи) при немедленном кризе отторжения прекра­щается в первые минуты или часы после пересадки. Доказательством того, что предсуществующие антитела являются причиной сверхост­рого криза отторжения, есть факт их исчезновения из периферического кровообращения реципиента сразу же после подключения трансплан­тата к кровотоку. Эти антитела фиксируются в пересаженной почке, о чем свидетельствуют результаты иммунофлюоресценции и электрон­ной микроскопии.

При сверхостром кризе отторжения предсуществующие антитела повреждают трансплантат либо вследствие их непосредственного вли­яния, прежде всего на эндотелий капилляров почечного клубочка по механизму комплементзависимого лизиса, либо в связи с развитием иммунного воспаления при участии системы комплемента, сопровож­дающегося гемокоагуляционными нарушениями. При этом комплекс антиген - антитело, который образуется при фиксации антител на антигенных детерминантах клеток аллогенной почки, активирует ком­племент, результатом чего является агрессивное действие по отноше­нию к клеткам капилляров почечных клубочков. Развивается иммун­ное воспаление, которое включает механизмы гемокоагуляции, что приводит к отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах трансплантата. Нарушение кровотока в трасплантате приводит к от­торжению - конечному результату иммунного конфликта.

Механизм острого отторжения. В патогенезе острого криза отторже­ния, возникающего вследствие недостаточной иммуносупрессивной те­рапии, основная роль принадлежит клеточному звену иммунитета, хотя категорически отрицать участие гуморальных реакций нельзя; Пато­генез острого криза отторжения основан на принципе иммунологи­ческого распознавания "чужого". Начальный этап этого механизма - стадия распознавания чужеродного антигена, а конечный -г взаимо­действие клетки-эффектора, в данном случае, СБ8+ Т-клетки (сенси­билизированного цитотоксического лимфоцита), с клеткой-мишенью и осуществление киллингового эффекта.

Иммунологическое распознавание антигена системы НЬА донора происходит двумя путями: прямым и непрямым.

Прямое распознавание основано на том, что антигены донора в виде пептидов представляются для распознавания Т-лимфоцитам реципи­ента антигенпредставляющими клетками самого донора. Как прави­ло, ими являются так называемые "лейкоциты-пассажиры", имеющие фенотип дендритических клеток. Это лейкоциты, которые остались в донорской почке после ее изъятия из организма донора. Последние, как известно, несут молекулы НЬА и I и II класса. Таким образом, создаются условия для стимуляции как Т-хелперов (СБ4+ клеток), так и Т-киллеров (СБ8+ клеток) лимфоцитов реципиента. Распознавание пептидов, представленных молекулами НЬА II класса антигенпред- ставляющих клеток донора, осуществляется антигенраспознающим ре­цептором Т-хелпера реципиента. Распознавание донорских антигенов, представленных молекулами НЬА I класса, экспрессированных на лимфоцитах-пассажирах, осуществляется антигенраспознающим ре­цептором Т-киллеров (СБ8+ клеток) реципиента. Стимуляция этих лимфоцитов реципиента инициирует созревание специфических Т-кле- ток, т.

Е. клеточный иммунный ответ с реализацией острого криза от­торжения на 1-й неделе после пересадки. Стимуляция Т-лимфоцитов- хелперов реципиента способствует развитию как клеточного, так и гу­морального иммунного ответа. Таким образом, прямое распознавание донорских антигенов основано на том, что антигенраспознающим Т- лимфоцитам реципиента "предлагаются" уже готовые антигенные де­терминанты донора донорскими же антигенпредставляющими клет­ками. На схеме 13 схематически изображены механизмы, участвую­щие в отторжении аллотрансплантата при его прямом распознавании.

Непрямое распознавание антигенов донора основано на общебио­логическом принципе: процессинг донорских антигенов и презента­ция пептидов осуществляются антигенпредставляющими клетками реципиента. В данном случае также инициируется как клеточный, так и гуморальный ответ на антигены донора, однако иммунная реакция развивается более медленно и острый криз отторжения наблюдается на 2-й, либо на 3-й неделе после пересадки.

Чрезвычайно важным является тот факт, что в зависимости от типа стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный, либо гуморальный иммунный ответ. Как уже упоминалось, существует два типа хелперов. Первые (Т-хелперы 1-го типа) помогают предшествен­никам Т-лимфоцитов-киллеров дифференцироваться в сенсибилизи­рованные Т-лимфоциты, а вторые (Т-хелперы 2-го типа) помогают В- клеткам дифференцироваться в плазмоциты. Данные морфологичес­ких исследований свидетельствуют, о том, что острый криз отторжения является результатом стимуляции, в основном, Т-хелперов 1-го типа, поскольку отторжение сопровождается клеточной иммунной реакцией.

Примечание: АПК -донорская антигенпредставляющая клетка, имеющая фе­нотип дендритической клетки (лейкоцит-"пассажир"); Р Рс 1§ - рецептор к Рс фрагменту Т§; АТ - антитела; ИЛ-2Р - рецептор к ИЛ-2.

Так, в отторгнутых в результате острого криза отторжения почках имеются клеточные инфильтраты, которые сначала носят очаговый характер и представлены мононуклеарами (лимфоциты, клетки плаз- моцитарного ряда). Затем наступает тотальная инфильтрация в ос­новном зрелыми лимфоцитами. Дальнейшая инфильтрация макрофа­гами, сегментоядерными клетками, свидетельствует о завершении про­цесса отторжения, о финале иммунного конфликта.

Механизм хронического отторжения. Развитие хронического отттор- жения трансплантата возможно через несколько месяцев или даже лет после пересадки аллогенного органа, чаще всего вследствие недоста­точной иммунодепрессивной терапии. В патогенезе хронического от­торжения трансплантата в основном принимают участие гуморальные антитела к антигенам системы НЬА донора. Наблюдается корреляция между уровнем гуморальных антител и развитием изменений сосудов с их облитерацией. В отличие от острого криза отторжения, для которо­го характерна интенсивная клеточная инфильтрация трансплантата, при хроническом отторжении она выражена слабо, а в инфильтрате пре­валируют плазмоциты и наблюдается фиброз интерстициальной тка-

ни. От сверхострого хроническое отторжение трансплантата отличается отсутствием фибриновых тромбов в сосудах, несмотря на наличие ан­тител. Объясняется это тем, что концентрация антител недостаточна для развития острой иммунной воспалительной реакции с образованием массивных фибриновых тромбов, как при сверхостром отторжении. Однако увеличение экскреции с мочой продуктов распада фибрина/фи­бриногена свидетельствует о том, что фибрин все же образуется, но сра­зу лизируется. Поэтому для хронического отторжения трансплантата характерно постепенное повреждение и облитерация просвета сосу­дов - артерий и артериол, а также клубочковых и канальцевых капил­ляров. Вялое течение хронического отторжения трансплантата и по­степенное поражение сосудов сопровождается ухудшением функции трансплантата и замещением фиброзной тканью паренхимы почки.

Пересадка тканей или органов от одного индивидуума другому, генетически отличающемуся, или от одной инбредной линии мышей другой, также генетически отличной от линии донора, вызывает реакцию отторжения пересаженного биологического материала. Время отторжения первичного трансплантата - около 14 дней. Вторичный трансплантат отторгается быстрее: приблизительно за 5-7 дней.

Отдельные реакции клеточного иммунитета, представленные выше, имеют свое интегральное проявление при отторжении чужеродной ткани. Собственно реакция отторжения включает два компонента:

Специфический, связанный в основном с активностью цитотоксических T-клеток (CD8 T-клеток) , и

Неспецифический, имеющий характер воспаления.

Рис. 6.

Реакция отторжения трансплантата.

Реакция включает три этапа. На этапе I происходит распознавание антигенов трансплантата предшественниками цитотоксических Т-лимфоцитов (пCD8) и предшественниками хелперных и воспалительных Т-клеток (ТНО). После распознавания клетки мигрируют в ближайшую (региональную) лимфоидную ткань.

В периферической лимфоидной ткани развиваются основные события, приводящие к формированию эффекторов реакции отторжения (этап II). пCD8 трансформируются в эффекторные зрелые цитотоксические Т-клетки (CD8). Свободные трансплантационные антигены, поступающие в лимфоидную ткань, захватываются антигенпрезентирующими клетками (отмечены только макрофаги - МФ) и подключают к ответу как ТН1-, так и ТН2-клетки. При совместном участии антигенпрезентирующих клеток, В-клеток и ТН2 формируется гуморальный иммунный ответ, являющийся дополнительным звеном отторжения. Здесь же происходит сорбция секретируемых антител на поверхности натуральных киллеров (НК), а также активация макрофагов либо под воздействием цитокинов Т-клеток, либо в результате сорбции антител. Активируются также и НК-клетки под воздействием цитокинов Т-лимфоцитов.

На этапе III развиваются основные события трансплантационной реакции - отторжение чужеродной ткани. Отторжение реализуется при участии зрелых CD8 Т-клеток, активированных иммуноглобулинами макрофагов, антителами при участии комплемента, НК клетками, армированными иммуноглобулинами и активированными цитокинами При участии ТН1 в зону отторжения привлекаются макрофаги, обеспечивающие воспалительный компонент реакции отторжения.

Развитие реакции трансплантационного иммунитета состоит из трех этапов (рис. 6):

Распознавание чужеродных антигенов трансплантата,

Созревание и накопление эффекторов трансплантационной реакции отторжения в периферической, ближайшей к трансплантату лимфоидной ткани и

Разрушение трансплантата.

Этап I: распознавание. В процесс распознавания вступают предшественники цитотоксических Т-лимфоцитов и предшественники хелперных и воспалительных Т-клеток (ТН0). После распознавания антигена клетки этих типов мигрируют в ближайшую лимфоидную ткань, например, в регионарный лимфатический узел.

Этап 2: созревание и накопление. В периферической лимфоидной ткани развиваются основные события, приводящие к созреванию и накоплению клеток различных типов - эффекторов реакции отторжения. Предшественники цитотоксических Т-клеток, хелперных Т-клеток и Т-клеток воспаления дифференцируются в зрелые эффекторы.

Процесс распознавания может происходить не только непосредственно в зоне трансплантата, но и в регионарной лимфоидной ткани за счет проникновения в нее антигенов трансплантата. В лимфоидной ткани антиген после усвоения макрофагами и выхода на клеточную поверхность в иммуногенной форме обеспечивает накопление T-клеток воспаления (ТН1) . Этот же антиген, экспрессируясь на поверхности В-клеток, включает хелперные Т-клетки (ТН2) , что обеспечивает накопление специфических антител.

Таким образом, помимо эффекторов клеточного иммунитета в лимфоидной ткани идет процесс формирования эффекторов гуморального иммунного ответа.

Секретируемые антитела могут сорбироваться на поверхности так называемых натуральных киллеров (НК-клеток) - особой популяции лимфоцитов, не имеющих маркеров Т- и В-клеток. Цитофильность антител к НК-клеткам обеспечивается взаимодействием Fc -участка иммуноглобулинов с соответствующим рецептором на поверхности НК-клеток. В результате НК-клетки, связавшие иммуноглобулин, приобретают способность к антителозависимому цитолизу клеток трансплантата.

В процессе развития реакции на трансплантат присходит также активация макрофагов либо под воздействием цитокинов Т-клеток, либо в результате пассивной сорбции иммуноглобулинов на поверхности макрофагов по аналогии с НК-клетками.

Этап III: разрушение. В разрушении и отторжении трансплантата участвуют перечисленные выше клеточные формы и специфические иммуноглобулины.

Цитотоксические Т-лимфоциты и НК-клетки вступают в специфическую реакцию разрушения трансплантата: первые - за счет собственных антигенраспознающих рецепторов, вторые - за счет цитофильных антител. Клетки трансплантата неспецифически лизируются также НК-клетками, активированными цитокинами.

Т-клетки воспаления после взаимодействия с антигенами трансплантата начинают активную секрецию хемотаксического макрофагингибирующего фактора, привлекающего в зону отторжения макрофаги, способные к неспецифическому лизису трансплантата (по своей форме это - типичная реакция воспаления).

Таким образом, в реакцию отторжения трансплантата включаются как специфические участники: CD8 Т-клетки, CD4 Т-клетки воспаления (ТН1), специфические иммуноглобулины, так и неспецифические: активированные макрофаги и натуральные киллеры.

(РОТ) – иммунологический процесс, направленный против чужеродных для организма тканей, пересаженных в ходе операции трансплантации. Сопровождается комплексом местных (отек, воспаление) и общих (явления интоксикации, повышение температуры, слабость) проявлений, выраженность и скорость развития которых зависят от варианта реакции. Диагностика производится посредством изучения клинической картины, гистологического исследования пересаженных тканей, ряда лабораторных и инструментальных методов в зависимости от типа трансплантата. Лечение сводится к проведению иммуносупрессивной терапии, использованию цитотоксических средств, некоторые препараты назначают пожизненно.

Общие сведения

Иммунологические реакции отторжения трансплантата возникают при использовании аллогенных (пересаженных от человека человеку) или ксеногенных (от животных человеку) тканей и органов. Аутотрансплантаты, например кожа, пересаженная с бедра на лицо, имеют такую же антигенную структуру, как и другие ткани организма, поэтому реакции не вызывают. Отторжение крайне редко возникает при пересадке бессосудистых структур – роговицы, некоторых хрящей – поскольку в этом случае отсутствует контакт чужеродных тканей с иммунокомпетентными клетками. Состояние было самым распространенным осложнением на заре трансплантологии, но в последние годы встречается все реже, несмотря на увеличение количества хирургических операций такого типа. Это связано с успехами в определении гистосовместимости тканей донора и реципиента, разработкой более действенных методов иммуносупрессивной терапии.

Причины реакции отторжения трансплантата

Антигенная совместимость тканей обусловлена сочетанием ряда антигенов – в первую очередь, главного комплекса гистосовместимости (шесть главных антигенов и ряд второстепенных или минорных). Кроме того, влияние могут оказывать и другие белковые антигенные комплексы (АВ0, белки соединительных тканей). Во многом реакции отторжения аналогичны обычному иммунному ответу при попадании в организм чужеродных антигенов или (в некоторых случаях) реакциям гиперчувствительности 2-го и 3-го типов. В их развитии принимают участие гуморальные и клеточные механизмы иммунитета. Скорость возникновения патологических изменений трансплантата зависит от вида реакции, активности иммунитета реципиента, величины антигенного различия тканей.

Причиной молниеносных разновидностей отторжения трансплантата служит сенсибилизация организма реципиента, в результате которой при пересадке возникают процессы, аналогичные реакциям непереносимости с образованием иммунных комплексов и активацией системы комплемента. Более распространенные острые виды иммунологической реакции на пересаженные ткани обычно развиваются из-за несовместимости по антигенам ГКГС, в патогенезе участвует преимущественно клеточный иммунный ответ. Хронические формы РОТ обусловлены как клеточными, так и гуморальными реакциями, их причиной часто становится некорректная иммуносупрессивная терапия, назначенная после операции.

Патогенез

Процессы патогенеза реакции отторжения трансплантата отличаются при разных формах этого состояния. Сверхострые или молниеносные реакции обусловлены сенсибилизацией организма к антигенам пересаженного органа, поэтому протекают по типу непереносимости или аллергии. При контакте тканей аллотрансплантата с кровью реципиента стимулируется образование иммунокомплексов, оседающих на внутренней поверхности сосудов. Они провоцируют активацию системы комплемента, сильно повреждая эндометрий сосудистой сети трансплантата, из-за чего происходит образование множественных микротромбов и эмболизация сосудов. Это ведет к ишемии пересаженных тканей, их отеку, а при отсутствии терапевтических мер – к некрозу. Скорость развития патологических процессов составляет всего несколько часов или суток.

В основе острых и хронических видов РОТ лежат процессы клеточного иммунного ответа, поэтому такие реакции развиваются несколько медленнее – на протяжении нескольких недель. При антигенной несовместимости тканей трансплантата и реципиента на фоне адекватной или повышенной активности иммунитета происходит распознавание чужеродных клеток макрофагами и Т-лимфоцитами (хелперами или индукторами). Последние активируют Т-киллеры, которые выделяют протеолитические ферменты, разрушающие клеточные мембраны структур аллотрансплантата. Итогом является развитие воспалительной реакции в пересаженном органе, выраженность которой зависит от уровня активности иммунной системы. При длительно протекающем процессе возможно подключение гуморальных факторов иммунитета с синтезом специфических антител, направленных против антигенов трансплантата.

Классификация

Выделяют несколько форм реакции отторжения, различающихся между собой по скорости развития и ряду клинических проявлений. Причиной такой разницы являются разные виды РОТ, обладающие неодинаковой скоростью возникновения, а также преимущественным поражением тех или иных структур трансплантата. Зная примерные сроки формирования того или иного типа иммунного ответа, специалист может определить его характер и назначить оптимальное лечение. Всего существует три основных клинических формы реакций непереносимости тканей трансплантата:

• Молниеносная или сверхострая. Возникает в первые минуты или часы после «подключения» пересаженного органа к системному кровотоку реципиента, обусловлена сенсибилизацией организма последнего к антигенам трансплантата. Характеризуется массивными микроциркуляторными нарушениями с ишемическими явлениями в аллотрансплантате и развитием некроза, воспаление при этом имеет вторичный характер.
• Острая. Регистрируется в течение первых трех недель после пересадки, патогенез основан на клеточном иммунном ответе при несовместимости донора и реципиента. Основным проявлением становится развитие воспалительных процессов в пересаженных тканях, их выраженность зависит от активности иммунитета.
• Хроническая. Возникает через несколько месяцев после трансплантации, может иметь рецидивирующий характер, сильно зависит от режима иммуносупрессивной терапии. Развивается посредством как клеточных, так и гуморальных механизмов иммунного ответа.

Симптомы реакции отторжения трансплантата

Все проявления отторжения аллотрансплантата разделяют на системные, зависящие только от патогенеза процесса и реактивности иммунитета, и локальные, связанные непосредственно с трансплантированным органом или тканью. Среди общих симптомов всегда наблюдается повышение температуры, озноб, лихорадка большей или меньшей степени выраженности. Регистрируются проявления общей интоксикации – головная боль, тошнота, рвота, снижение артериального давления. Симптомы интоксикации организма резко усиливаются при развитии процессов некроза в трансплантате, в тяжелых случаях на этом фоне возможно возникновение токсигенного шока.

Локальные проявления РОТ связаны с пересаженным органом, поэтому могут различаться у разных больных. При трансплантации целого органа на первый план выступают симптомы, обусловленные нарушением его функции – например, кардиалгии, аритмии , сердечная недостаточность при пересадке сердца. Острая почечная недостаточность может быть связана с реакцией отторжения трансплантированной почки, печеночная – печени. При аллотрансплантации кожного лоскута возникает его отек, покраснение вплоть до багрового оттенка, возможно присоединение вторичной бактериальной инфекции. Сроки появления местных и общих симптомов отторжения зависят от его формы – молниеносный тип характеризуется тяжелой реакцией уже через 2-3 часа после трансплантации, тогда как острые и хронические виды могут проявляться через несколько недель или даже месяцев.

Осложнения

Наиболее ранним и тяжелым осложнением реакции отторжения пересаженных тканей является развитие шока, связанного с иммунологическими процессами или обусловленного интоксикацией организма. Некроз и поражение тканей трансплантированного органа, работа которого является жизненно важной для организма (например, сердца), часто приводит к летальному исходу. К осложнениям РОТ некоторые специалисты относят и инфекционные болезни, вызванные усиленной иммуносупрессивной терапией. В отдаленной перспективе на фоне искусственного понижения активности клеточного иммунитета возможно развитие онкологических заболеваний.

Диагностика

Особенностью диагностики реакции отторжения трансплантата является необходимость ее максимально быстрого проведения, позволяющего не только улучшить состояние больного, но и сохранить пересаженный орган. Некоторые исследователи относят к диагностике РОТ ряд иммунологических исследований, выполняемых перед операцией на этапе подбора донора – типирование спектра трансплантационных антигенов, определение биологической совместимости тканей. Качественное выполнение данных анализов позволяет избежать развития сверхострой реакции и значительно снизить вероятность возникновения других форм отторжения. Среди диагностических процедур, выполняемых после трансплантации, наиболее информативными являются следующие:

• Лабораторные исследования. При процессе отторжения в общем анализе крови будут выявляться признаки неспецифического воспаления – лимфоцитоз, увеличение СОЭ. Исследование иммунного статуса позволяет обнаружить иммунные комплексы, увеличение уровня компонентов комплемента (при молниеносных формах), иммуноглобулинов. Под действием иммуносупрессивной терапии результаты анализов могут искажаться, что необходимо учитывать при их интерпретации.
• Инструментальные исследования. Инструментальные методы диагностики (рентгенография , УЗИ, УЗДГ , КТ, МРТ) используют для оценки функциональной активности и структуры трансплантата – почки, печени, сердца, легкого. В общем плане РОТ проявляется отеком органа, нарушением его работы, наличием циркуляторных нарушений (ишемии, инфарктов, некроза). При хронических и рецидивирующих типах реакции в структуре трансплантата могут определяться участки склероза.
• Гистологические исследования. Биопсия тканей аллотрансплантата, их последующее гистологическое и гистохимическое изучение является золотым стандартом в определении РОТ. При молниеносном типе реакции в биоптате выявляются поврежденны е капилляры, периваскулярный отек, признаки ишемии и некроза тканей, биохимические исследования определяют иммунные комплексы на поверхности эндометрия. При хронических или острых типах отторжения обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация тканей трансплантата, наличие участков ишемии и склероза.

Подходы к диагностике реакций отторжения могут меняться с учетом конкретного пересаженного органа. Например, при трансплантации почки показаны общий и биохимический анализ мочи, УЗДГ и другие ультразвуковые исследования органа, с осторожностью – экскреторная урография . В случае пересадки сердца необходимо проведение электрокардиографии , ЭхоКГ , коронарной ангиографии .

Лечение реакции отторжения трансплантата

Лечение РОТ заключается в уменьшении активности иммунного ответа, до сих пор продолжается разработка наиболее эффективных методов. Составлением схемы терапии занимается врач-иммунолог в кооперации с трансплантологом . Перспективной техникой считается выработка иммунологической толерантности к антигенам аллотрансплантата, однако ее механизмы довольно сложны и пока недостаточно изучены. Поэтому практически единственным методом лечения и профилактики отторжения является неспецифическая иммуносупрессивная терапия, проводимая несколькими группами лекарственных средств:

• Стероидные препараты. К этой группе относят преднизолон и его производные, дексаметазон и другие средства. Они снижают скорость пролиферации лимфоцитов, являются антагонистами многих факторов воспаления, эффективно уменьшают выраженность иммунного ответа. В ряде случаев курсовое применение этих препаратов после проведения трансплантации назначают пожизненно.
• Аналоги азотистых оснований. Данные препараты способны встраиваться в процесс синтеза нуклеиновых кислот и тормозить его на определенном этапе, снижая скорость образования иммунокомпетентных клеток и выраженность процессов отторжения. В целях профилактики их используют вскоре после пересадки органа.
• Алкилирующие средства. Группа препаратов, способных присоединяться к ДНК клеток и блокировать их деление. Медикаменты применяют при острых формах данного состояния по причине быстрого и надежного цитотоксического эффекта.
• Антагонисты фолиевой кислоты. Витамин В9 участвует в синтезе некоторых азотистых оснований и пролиферации лимфоцитов, его антагонисты замедляют процесс развития иммунного ответа при РОТ. Средства используют при хронических формах реакции в составе комплексной терапии.
• Антибиотики. Отдельные препараты данной группы (циклоспорин, хлорамфеникол) блокируют синтез РНК, тормозя как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции. Иногда применяются пожизненно после трансплантации для профилактики отторжения.

По показаниям могут быть назначены и другие медикаменты для улучшения состояния больного – детоксикационные препараты, диуретики, стимуляторы сердечной деятельности, противовоспалительные и жаропонижающие средства. При тяжелых осложнениях (шок, острая сердечная или почечная недостаточность) необходимы реанимационные мероприятия , гемодиализ . При присоединении инфекции на фоне иммуносупрессии требуется своевременное назначение антибиотиков, противогрибковых или противовирусных (с учетом характера возбудителя) средств.

Прогноз и профилактика

Прогноз при молниеносных видах реакции отторжения трансплантата практически в 100% случаев неблагоприятный – требуется операция по удалению пересаженного органа, подбор нового донора и повторная трансплантация. В то же время, риск развития РОТ при вторичной пересадке повышается в несколько раз. Своевременно начатая иммуносупрессия при острых или хронических вариантах состояния нередко позволяет сохранить аллотрансплантат, но повышает риск инфекционных осложнений и вероятность возникновения рака в будущем. Эффективной профилактикой отторжения является тщательный подбор донора для пересадки, проверка совместимости по всем возможным антигенным системам – особенно по ГКГС, совместимы должны быть не менее 4-х из 6-ти главных аллелей. Резко снижает вероятность развития патологии наличие прямой кровной родственной связи между донором и реципиентом.