Лейкемия лимфобластный лейкоз. Что такое острый лимфобластный лейкоз

Лейкоз , или лейкемия – заболевание костного мозга , в обиходе иногда называемое «раком крови ». При лейкозе нарушено нормальное кроветворение : производится избыточное количество аномальных незрелых клеток крови, обычно предшественников лейкоцитов . Эти бластные клетки , размножаясь и накапливаясь в костном мозге, мешают выработке и функционированию нормальных клеток крови, что и обусловливает основные симптомы заболевания. Кроме того, эти опухолевые клетки могут накапливаться в лимфоузлах , печени, селезенке, центральной нервной системе и других органах, также вызывая появление специфических симптомов.

Как известно, различные клетки крови развиваются по-разному и имеют разных предшественников – то есть относятся к различным линиям кроветворения (см. схему в статье «Кроветворение»). Линия кроветворения, приводящая к появлению лимфоцитов , называется лимфоидной ; остальные же лейкоциты относятся к миелоидной линии. Соответственно, различают лейкозы из клеток-предшественников лимфоцитов (такие лейкозы называют лимфобластными, лимфоцитарными или просто лимфолейкозами) и из предшественников других лейкоцитов (миелобластные, миелоидные, миелолейкозы).

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – самый распространенный вид лейкоза у детей, но это заболевание нередко встречается и во взрослом возрасте. Термин «острый» означает быстрое развитие болезни, в противоположность хроническому лейкозу. Термин «лимфобластный» означает, что незрелые клетки, составляющие основу болезни, являются лимфобластами, то есть предшественниками лимфоцитов.

Частота встречаемости и факторы риска

На долю ОЛЛ приходится 75-80% всех опухолевых заболеваний кроветворной системы у детей (3-4 случая на 100 тысяч детей в год). Именно ОЛЛ – самое распространенное онкологическое заболевание у детей. Чаще всего ОЛЛ возникает в возрасте до 14 лет; пик детской заболеваемости приходится на возраст 2-5 лет. У мальчиков эта болезнь встречается чаще, чем у девочек.

Вероятность возникновения ОЛЛ несколько повышена у людей, ранее получавших лечение от какой-либо другой болезни (обычно злокачественной опухоли) с использованием облучения или определенных видов цитостатической химиотерапии . Также риск ОЛЛ повышен у детей с некоторыми генетическими нарушениями – например, с синдромом Дауна, нейрофиброматозом типа I или первичными иммунодефицитными состояниями.

Риск заболеть для ребенка выше среднего, если у его брата- или сестры-близнеца уже был диагностирован лейкоз.

Впрочем, в большинстве случаев лейкоза не удается обнаружить никакого из перечисленных факторов риска, и причины, вызвавшие болезнь, остаются неизвестными.

Признаки и симптомы

ОЛЛ характеризуется множеством различных признаков и у разных больных может проявляться по-разному. Большинство наблюдаемых симптомов, однако, обусловлено тяжелыми нарушениями кроветворения : избыток аномальных бластных клеток при ОЛЛ сочетается с недостаточным количеством нормальных функциональных клеток крови .

Обычно наблюдаются слабость, бледность, снижение аппетита, потеря веса, учащенное сердцебиение (тахикардия) – проявления анемии и опухолевой интоксикации. Недостаток тромбоцитов проявляется мелкими кровоизлияниями на коже и слизистых оболочках, кровотечениями из десен, носовыми и кишечными кровотечениями, кровоподтеками, синяками. Из-за накопления бластных клеток часто увеличиваются лимфоузлы – в частности, шейные, подмышечные, паховые. Нередко увеличиваются также печень и селезенка - как говорят, возникает гепатоспленомегалия .

Часто наблюдаются боли в костях и суставах, иногда возникают патологические (то есть вызванные заболеванием) переломы костей. Из-за недостаточного количества нормальных зрелых лейкоцитов возможны частые инфекции. Повышение температуры может наблюдаться как в связи с возникшей на фоне лейкоза инфекцией, так и из-за опухолевой интоксикации. Иногда одним из проявлений острого лейкоза является продолжительная ангина, плохо поддающаяся терапии антибиотиками.

В некоторых случаях ОЛЛ вызывает изменения и в других органах: глазах, почках, яичках у мальчиков и яичниках у девочек, причем у мальчиков поражение половых органов наблюдается чаще. Нередко возникает поражение центральной нервной системы - нейролейкемия .

Так как все наблюдаемые симптомы могут быть связаны и с другими заболеваниями и не специфичны для ОЛЛ, перед началом лечения необходима лабораторная диагностика, которая в срочном порядке производится в больничных условиях.

Диагностика

При ОЛЛ возникают изменения в обычном клиническом анализе крови : понижены уровни эритроцитов и тромбоцитов , появляются бластные клетки . Очень высокий лейкоцитоз возможен, но, вопреки распространенному мнению, наблюдается не во всех случаях. В целом же надежно поставить диагноз можно только при исследовании образца костного мозга ; для этой цели необходима костномозговая пункция .

При морфологическом исследовании диагноз «острый лимфобластный лейкоз» ставится при обнаружении более 25% бластных клеток в костном мозге. Но обязательно производятся более тонкие исследования: цитохимическое (окрашивание клеток, позволяющее более точно установить их природу), цитогенетическое (изучение строения хромосом в лейкемических клетках), иммунофенотипирование (изучение белковых молекул на поверхности клеток). Дело в том, что при диагностике очень важно не только надежно отличить ОЛЛ от острого миелоидного лейкоза , но и определить конкретный вариант ОЛЛ, поскольку он сильно влияет на терапию и прогноз заболевания.

Так, ОЛЛ может быть B-клеточным (около 80% случаев) и T-клеточным, в зависимости от того, относятся ли лейкемические клетки к или T-лимфоцитарной линии. В зависимости от «степени зрелости» бластных клеток среди как В-, так и Т-клеточных лейкозов выделяют несколько вариантов; их установление в ходе иммунофенотипирования важно для определения стратегии лечения.

В ходе диагностики ОЛЛ также необходимо исследовать состояние центральной нервной системы. Анализ спинномозговой жидкости (ликвора) позволяет определить, нет ли у больного поражения центральной нервной системы – нейролейкемии . Образец ликвора для анализа получают посредством пункции спинномозгового канала.

Возможны и дополнительные диагностические процедуры для исследования пораженных лимфоузлов и внутренних органов – компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ) и так далее.

Диагностические исследования позволяют для каждого конкретного больного определить ту или иную группу риска , от которой зависят прогноз заболевания и планируемое лечение. Так, говорят о стандартном риске, высоком риске и т.д. Отнесение к той или иной группе зависит от многих факторов. Перечислим некоторые из них.

Возраст больного: менее благоприятным считается возраст до 1 года или старше 10 лет.
Количество лейкоцитов: риск увеличивается при очень высоком лейкоцитозе в момент диагноза.
Т-клеточный ОЛЛ у детей обычно определяет более высокий риск (худший прогноз) по сравнению с В-клеточным.
Хромосомные аномалии в лейкемических клетках, связанные с числом хромосом и транслокациями . При некоторых из них усложняется лечение болезни и ухудшается прогноз. Так, особенно неблагоприятна филадельфийская хромосома – транслокация t(9;22). В то же время, например, транслокация t(12;21) связана с относительно хорошим прогнозом.
Распространение ОЛЛ в другие органы, помимо костного мозга (например, возникновение нейролейкемии), определяет более высокий риск.
При раннем или повторном рецидиве лейкоза риск значительно повышается.

Лечение

Как упомянуто в предыдущем разделе, современное лечение ОЛЛ основано на разделении пациентов на группы риска – в зависимости от того, насколько вероятно у них достижение и сохранение ремиссии при одинаковой терапии. Соответственно, пациенты, относящиеся к группам более высокого риска (то есть те, у кого изначальный прогноз хуже), получают более интенсивную терапию, а в группах более низкого риска можно использовать менее интенсивную терапию и тем самым избегать излишней токсичности и тяжелых осложнений.

Терапия ОЛЛ, как правило, состоит из трех этапов:

Индукция ремиссии (то есть терапия, направленная на достижение ремиссии) проводится в течение нескольких первых недель лечения. Под ремиссией здесь подразумеваеся содержание менее 5% бластных клеток в костном мозге и отсутствие их в обычной (периферической) крови в сочетании с признаками восстановления нормального кроветворения .
В ходе индукции проводится интенсивная многокомпонентная химиотерапия лекарствами-цитостатиками , которые вызывают разрушение лейкемических клеток. На этом этапе могут применяться такие лекарства, как винкристин, гормоны-глюкокортикостероиды , аспарагиназа, антрациклины (даунорубицин и др.), иногда и другие препараты. Индукция позволяет достигнуть ремиссии более чем у 95% детей и у 75-90% взрослых с ОЛЛ.

Консолидация (закрепление) ремиссии направлена на уничтожение остаточных аномальных бластных клеток во избежание рецидива заболевания. Общая продолжительность этого этапа составляет несколько месяцев и сильно зависит от конкретного протокола лечения. В ходе курсов терапии на этапе консолидации могут использоваться метотрексат, 6-меркаптопурин, винкристин, преднизолон, а также циклофосфамид, цитарабин, даунорубицин, аспарагиназа и т.д.
На этапах индукции и консолидации введение химиотерапевтических препаратов производится в основном внутривенно, в условиях больничного стационара или стационара одного дня.

Поддерживающая терапия проводится для поддержания ремиссии, то есть для дополнительного снижения риска рецидива после этапов индукции и консолидации. Продолжительность поддерживающей терапии – 2-3 года. На этом этапе основными препаратами являются 6-меркаптопурин и метотрексат.
Поддерживающая терапия представляет собой этап наименее интенсивного лечения. Лекарства принимаются в виде таблеток, пребывание в больнице при этом не требуется.

Для лечения и профилактики нейролейкемии на перечисленных этапах химиопрепараты должны вводиться интратекально , то есть в спинномозговой канал посредством люмбальных пункций. Иногда лекарства вводят в желудочки (особые полости) головного мозга через специальный резервуар Оммайя , который устанавливается под кожей головы. Основной препарат, используемый для интратекального введения при ОЛЛ, - метотрексат; дополнительно также применяются цитарабин и глюкокортикостероиды. У некоторых пациентов используется и облучение головы – краниальное облучение .

Существует также понятие реиндукции : это периодически повторяемые уже после достижения ремиссии циклы полихимиотерапии , аналогичные используемым при индукции. Реиндукция позволяет дополнительно снизить число лейкемических клеток и тем самым повысить «надежность» ремиссии.

К сожалению, несмотря на все перечисленные меры, иногда возникает рецидив ОЛЛ – костномозговой, экстрамедуллярный (то есть вне костного мозга – например, с поражением центральной нервной системы или яичек) или комбинированный. В этом случае проводится противорецидивная терапия. Выбор протокола лечения рецидива зависит от сроков его возникновения (ранний или поздний) и от того, является ли рецидив костномозговым или экстрамедуллярным. К сожалению, при раннем рецидиве шансы на успех терапии значительно снижаются.

В ходе лечения ОЛЛ может применяться трансплантация костного мозга от родственного или неродственного донора . Если по плану лечения предусмотрена трансплантация, то ее проводят после достижения ремиссии . Как правило, трансплантация показана только при высоком риске (например, после раннего рецидива), поскольку вероятность хорошего ответа на стандартную терапию при ОЛЛ в среднем высока, особенно у детей.

Химиотерапия ОЛЛ высокоэффективна, но зачастую тяжело переносится и может быть связана с серьезными побочными эффектами. Так, в процессе лечения подавляется кроветворение и бывают необходимы переливания компонентов донорской крови – тромбоцитов во избежание кровотечений при очень низком уровне собственных тромбоцитов больного, эритроцитов для борьбы с анемией . Переливания донорских лейкоцитов (гранулоцитов) применяются только в редких случаях при тяжелых инфекционных осложнениях.

В числе «обычных» побочных эффектов химиотерапии можно также назвать тошноту, рвоту, облысение. Серьезнае проблема связана с возможностью аллергических реакций на химиопрепараты, вплоть до анафилактического шока – жизнеугрожающего состояния, которое характеризуется отеком, затруднением дыхания, сильным зудом и т.д. Так, сравнительно часто встречается аллергия на аспарагиназу, и может быть необходимо использование аналогов этого препарата (онкаспар, эрвиназа).

Поскольку и лейкоз сам по себе, и используемая при его лечении химиотерапия резко снижают сопротивляемость организма различным инфекциям, то больным во время лечения необходимы эффективные антибактериальные и противогрибковые лекарства для профилактики и терапии инфекционных осложнений. Опасны как обычные, так и оппортунистические инфекции . В частности, серьезную проблему представляют такие грибковые инфекции, как кандидоз и аспергиллез.

Интенсивное лечение ОЛЛ накладывает серьезные ограничения на образ жизни больного. Необходимо соблюдать определенную диету и строгие гигиенические требования. Во избежание инфекций ограничиваются контакты с внешним миром. При очень низком уровне тромбоцитов нельзя не только допускать травмы, но даже, например, чистить зубы зубной щеткой - чтобы не спровоцировать кровотечение из десен. После достижения ремиссии строгость этих ограничений постепенно снижается. Врачи и медсестры сообщают каждому больному, что ему можно и что нельзя на текущем этапе лечения.

Прогноз

Без лечения ОЛЛ приводит к гибели больного в течение нескольких месяцев или даже недель. Однако использование современных протоколов лечения дает при ОЛЛ очень хороший результат: можно вылечить около 80% больных детей (некоторые источники приводят и более высокие цифры - например, до 85%). У взрослых, особенно пожилых, результаты хуже, но, тем не менее, примерно у 40% взрослых больных удается достичь стойкой ремиссии – то есть отсутствия рецидивов болезни в течение пяти и более лет, после чего человека можно считать здоровым.

Среди многочисленных онкологических заболеваний крови наиболее распространенным является острый лимфобластный лейкоз . Болезнь начинает свое развитие в костном мозге, затем через лимфу поражает все органы и системы.

Заболевание проявляется неожиданно и характеризуется острым течением. Без соответствующей терапии смерть пациента наступает в течение нескольких месяцев.

На долю острого лимфобластного лейкоза приходится 80% всех случаев злокачественного поражения системы кроветворения.

Чаще всего лейкемия встречается у детей в возрасте 1-7 лет, причем девочки болеют реже, чем мальчики. Среди взрослого населения недуг встречается в десять раз реже. У детей острый лимфобластный лейкоз является первичным заболеванием, в то время как у взрослых проявляется как осложнение другого заболевания крови - хронического лимфоцитарного лейкоза.

Что такое острый лимфобластный лейкоз?

Болезнь представляет собой злокачественное заболевание кроветворной системы, при котором в костном мозге увеличивается количество незрелых лимфобластов.

Как протекает заболевание

В норме в костном мозге идет постоянное обновление лейкоцитов . При ОЛЛ не происходит их созревание, а недозревшие клетки начинают бесконтрольно делиться. Постепенно здоровые клетки вытесняются больными, что приводит к прекращению образования тромбоцитов, эритроцитов и других кровяных телец.

Лейкоз развивается в костном мозге, затем неконтролируемое деление незрелых клеток продолжается в селезенке, лимфоузлах.

Задайте свой вопрос врачу клинической лабораторной диагностики

Анна Поняева. Закончила нижегородскую медицинскую академию (2007-2014) и Ординатуру по клинико-лабораторной диагностике (2014-2016).

При отсутствии лечения злокачественный процесс распространяется на нервную систему.

Классификация болезни

В ВОЗ принята классификация острого лимфобластного лейкоза в зависимости от вида патологически развивающихся клеток . Выделяют следующие типы заболевания :

Пре-пре-В-клеточный.
Пре-В-клеточный.
В-клеточный.
Т-клеточный.

В-клеточный лейкоз встречается примерно в 85% случаев ОЛЛ, Т-клеточный - в 15-20%.

Наибольшая активность В-клеток в костном мозге наблюдается в 3 года, поэтому на этот возраст и приходится пик заболевания острым лимфобластным лейкозом у детей.

Т-клеточный лейкоз диагностируется, преимущественно, в 15 лет, так как в этом возрасте максимально продуцируются Т-клетки.

У взрослых В-клеточный лимфобластный лейкоз проявляется чаще после 60 лет. В среднем возрасте (20-50) лет наиболее распространен хронический миелолейкоз.

Посмотрите видео про эту болезнь

Причины

Причины острой лимфобластной лейкемии до сих пор не уточнены . Есть предположение, что виновником возникновения ОЛЛ являются хромосомные аберрации (ошибки в развитии).

Эти нарушения формируются в процессе внутриутробного развития, что способствует развитию острого лимфобластного лейкоза у новорожденных. Данные предположения основаны на том факте, что при возникновении ОЛЛ у одного из близнецов, болезнь рано или поздно проявится у второго.

Однако, не во всех случаях генные мутации оборачиваются развитием ОЛЛ, для этого необходимо воздействие внешних факторов.

К основным факторам, способствующим развитию острого лейкоза, относят:

Длительное воздействие радиации. Так в Японии после ядерного удара и в Чернобыле после катастрофы резко возросло количество заболевших. У больных после лечения злокачественных опухолей лучевым воздействием ОЛЛ возникает в 12% случаев. Также в группе риска находятся люди, длительно проживающие в неблагоприятном, с точки зрения радиации, районе и подвергавшиеся частым рентгенологическим исследованиям.
Воздействие токсических веществ, например, при работе на химпроизводстве. Самым опасным является бензол, который проникает сквозь кожу, накапливается в тканях. Под его воздействием меняется ДНК кровяных клеток. Если женщина во время беременности имела контакт с хлором или токсическими лаками, это повышает риск появления ОЛЛ у ребенка.
Прием цитостатических препаратов (Имуран, Сарколизин, Циклофосфан), применяемых для лечения опухолей.
Неправильное питание беременной, которое заключается в употреблении продуктов с повышенным содержанием нитратов и консервантов.
Генетические болезни новорожденного (синдром Дауна, синдром иммунодефицита, целиакия) также повышают вероятность развития острого лимфобластного лейкоза у детей.
Генетическая предрасположенность. Человек наследует не само заболевание, а предрасположенность генов к мутированию.

Также есть теория вирусного происхождения заболевания.

Вирус, провоцирующий лейкемию, не выявлен . Однако, есть предположение, что ретровирус HTLV содержит гены, способные превратить здоровую клетку в злокачественную. Но научного обоснования вирусной теории пока нет.

Острый лимфобластный лейкоз - опухолевое заболевание системы крови, возникающее в результате злокачественной трансформации предшественников В или Т-лимфоцитов.

Эпидемиология . Среди злокачественных новообразований кроветворной и лимфоидной тканей, занимающих половину всех злокачественных опухолей детей, на долю лейкозов приходится 38-40%. Частота острого лимфобластного лейкоза у детей до 15 лет составляет 4,1 ± 0,4 случаев на 100 000 детского населения с соотношением мальчики/девочки 1,3: 1 и пиком заболевания в возрасте от 2 до 5 лет.

Классификация . Основой современной диагностики острого лимфобластного лейкоза является FAB- классификация, которая построена на критериях, полученных при морфологическом и цитохимическом изучении бластов.

Диагноз острого лимфобластного лейкоза устанавливается при наличии в костномозговом пуиктате более, чем 25-30 % бластов. По морфологическим критериям бластных клеток острого лимфобластного лейкоза имеет 3 типа клеток: L1, L2, L3. Около 85 % детей с острым лимфобластным лейкозом имеют преимущественно вариант L1, 14 % - L2 и 1 % - L3. Лимфобласты типа L3 имеют поверхностные иммуноглобулины и другие маркеры В-клеток. Вместе с тем не обнаружено корреляции между L1 и L2 морфологическими типами клеток и иммунологическими маркерами на поверхности бластных клеток.

Этиология и патогенез . Генетические факторы играют значительную, предрасполагающую роль в возникновении острых лейкозов, включая острый лимфобластный лейкоз. Этот факт основывается на возможной ассоциации различных конституциональных изменений в хромосомном аппарате у больных острым лимфобластным лейкозом, случаях семейного лейкоза, возможности заболевания лейкозами близнецов и обнаружении хромосомных аберраций (транслокации, делеции, инверсии и др.) в лейкозных клетках при этом заболевании. Обнаружение хромосомных нарушений во многих бластных клетках свидетельствует об их клональном происхождении.

Наряду с генетическими факторами, вирусная инфекция и состояние иммунитета могут предрасполагать к развитию лейкоза. Однако исследователям не удалось установить роль только вирусов без влияния каких-либо других причин при формировании острого лимфобластного лейкоза. Имеется множество работ, указывающих на повышенный риск заболевания лейкозами при воздействии ряда факто¬ров (низкие дозы радиации, химические вещества, физическое воздействие, курение и др.). В большинстве случаев конкретная причина возникновения острого лимфобластного лейкоза остается неизвестной.

В развитии острого лимфобластного лейкоза придается значение химерному гену TEL/AML, формирование которого происходит внутриутробно, возможно в результате спонтанных ошибок в процессе репликации и репарации ДНК. В результате накопления генетических аномалий в опухолевом клоне происходит блок нормальной клеточной дифференцировки и возникают нарушения в процессах пролиферации и апоптоза.

Клиническая картина острого лимфобластного лейкоза у детей обусловлена степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами и экстрамедуллярным распространением процесса. В течении острого лимфобластного лейкоза выделяются следующие периоды: предлейкозный, острый, ремиссии, рецидив и терминальный.

В начале заболевания клинические симптомы, как правило, отсутствуют. Могут отмечаться подъемы температуры тела, снижение аппетита, нарастающая слабость, вялость. В ряде случаев по анализу периферической крови удается выявить изменения (анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения). Однако чаще они определяются только в костномозговом пунктате. Острый период у большинства детей имеет бурное начало. Наиболее ранними являются симптомы общей интоксикации, анорексия без значительной потери веса и боли в костях.

Кожные покровы и видимые слизистые отличаются бледностью. Характерным признаком острого лейкоза является геморрагический синдром, выражающийся полиморфными кровоизлияниями (от петехий до кровоизлияний крупных размеров) на коже и кровотечениями со слизистых оболочек (носовые, желудочно-кишечные, почечные). Одним из характерных симптомов острого лимфобластного лейкоза у детей является безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов, наиболее часто шейных, подмышечных, паховых. Практически у всех детей наблюдается увеличение не только лимфатических узлов, но также печени и селезенки.

К редким проявлениям острого лимфобластного лейкоза относятся изменения на коже и в подкожной клетчатке в виде лейкемидов, некротические поражения кожи и слизистой ротовой полости (гингивит, стоматит от катарального до язвенно-некротического) и кишечника (энтеропатия). Их развитие связано с лейкемической инфильтрацией слизистых, тканей и сосудов, наличием кровоизлияний и присоединением инфекций. При остром лимфобластном лейкозе у детей возможно вовлечение в процесс центральной нервной системы, половых органов, глаз и легких. Наличие этих симптомов в начальном периоде острого лейкоза служит плохим прогностическим признаком.

Рецидивы заболевания могут характеризоваться различной локализацией: костномозговой, экстрамедуллярной с поражением центральной нервной системы (нейролейкоз), половых органов и т. д. (кожа, кости, орбита, легкие, миндалины). Вместе с тем возможны комбинированные рецидивы (сочетание лейкемического поражения костного мозга с другими локализациями). Полной ремиссией считается отсутствие клинических симптомов заболевания при состоянии кроветворения у больных, когда в нормо- или умеренно-клеточном костном мозге обнаруживается не более 5 % бластных клеток при нормальном соотношении других ростков кроветворения. В периферической крови гранулоцитов не менее 1х109/л, а тромбоцитов не менее 100х109/л; экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения отсутствуют.

Диагностика . Анамнез. Больные предъявляют жалобы на слабость, лихорадку, боли в костях и/или суставах, кровоточивость.

Физикальные исследования: полный клинический осмотр с измерением росто-весовых показателей, размеров пальпируемых опухолевых узлов, оценкой органной недостаточности. Для подтверждения диагноза острого лимфобластного лейкоза необходимо комплексное обследование, главными в котором являются морфо-иммунологический и цитогенетический методы. Лейкозные лимфобласты дают отрицательную реакцию на миелопероксидазу и хлорацетатэстеразу, не содержат липидов. Для лимфобластов характерно гранулярное распределение материала в ШИК-реакции в виде пурпурных гранул по периферии цитоплазмы.

Иммунофенотипирование дополняет морфологическую диагностику острого лимфобластного лейкоза и устанавливает линейную принадлежность и стадию зрелости бластных клеток. Поскольку выбор программы лечения острого лимфобластного лейкоза зависит от иммунологического подварианта лейкоза, то иммунофенотипирование молено считать обязательным компонентом диагностического процесса.

Метод основан на обнаружении дифференцировочных антигенов на мембране лимфобластов с помощью моноклоального антитела. Каждому из иммуноподвариантов соответствует специфический набор антигенов. В основе выделения подвариантов лежит сопоставление иммунофенотипа бластных клеток с их неопухолевыми аналогами, встречающимися в ходе нормальной дифференцировки В- и Т- лимфоцитов. По этой причине наименования имхмуноподвариантов острого лимфобластного лейкоза соответствуют стадиям зрелости лейкозных клеток.

Острый лимфобластный лейкоз из В-линейных предшественников встречаются в 60-80 % случаев, В-ОЛЛ - в 2-3% и Т-ОЛЛ - у 13-15% больных. Наиболее распространенным и прогностически благоприятным является ранний пре-В-клеточный (common, пре-пре-В) иммуноподвариант. Редко встречается и агрессивно протекает В-ОЛЛ. Большинство авторов считает, что имеется плохой прогноз при Т-ОЛЛ. Остальные иммуноподварианты молено отнести к среднему прогнозу.

Цитогенетические исследования с помощью методов дифференциального окрашивания для идентификации отдельных хромосом клеток костного мозга и периферической крови дополняют информацию об особенностях лейкоза у детей. Различные морфологические варианты острых лейкозов характеризуются специфическими хромосомными аномалиями, что валено для дифференциальной диагностики и прогнозирования заболевания.

Современные цитогенетические технологии позволили установить хромосомные нарушения приблизительно в 90 % случаев острого лимфобластного лейкоза. По нашим данным, наибольшее число больных имели нормальный (28,8%) и гипердиплоидный (> 50 хр) (31,2%) набор хромосом. Редкие аномалии хромосом встречались реже: гиподиплоидный (
Цитогенетическая характеристика лейкозных клеток у детей в возрасте до 3 лет тождественна таковой у детей старшего возраста, однако изменения кариотипа лейкозных клеток встречаются с большей частотой, и особенно у детей до одного года. Имеются данные, что структурные хромосомные нарушения (основные транслокации) коррелируют с иммунофенотипической характеристикой клеточного субстрата при остром лимфобластном лейкозе. Цитогенетические маркеры и молекулярные аномалии при остром лимфобластнм лейкозе не только влияют на прогноз заболевания, но и позволяют осуществлять мониторинг минимальной остаточной болезни, а также определять адекватную для больного терапию.

В анализах периферической крови у детей с острым лимфобластным лейкозом обычно наблюдается анемия, тромбоцитопения. В зависимости от лейкоцитоза различают случаи с нормальным, сниженным (1х109/л и менее) и повышенным (20х109/л и более, вплоть до 100х109/л) количеством лейкоцитов. Повышенное количество лейкоцитов (> 10х109/л) определяется приблизительно у 1/3 больных, а > 50х109/л - у одной пятой пациентов. Абсолютным показателем заболевания является появление бластных клеток, количество которых может варьировать (от 1-2 до 90 % и более). Однако могут быть случаи с отсутствием бластных клеток в периферической крови.

В костномозговом пунктате количество бластных клеток может колебаться в пределах 50-100%, имеется нарушение нормальных клеточных соотношений, уменьшение или отсутствие мегакариоцитов. Если диагноз вызывает сомнения, необходима трепаиобиопсия и гистологическое исследование костного мозга. Обнаружение диффузной или крупноочаговой бластной инфильтрации при нарушении нормальных соотношений ростков кроветворения, угнетение нормального гемопоэза подтверждают диагноз острого лейкоза. Пункция лимфатических узлов при их увеличении, а также пункция опухолевых образований, если они имеются, является обязательной для получения цитологического подтверждения диагноза заболевания.

Спинномозговая пункция позволяет диагностировать поражение нервной системы даже при отсутствии клинической симптоматики. При анализе ликвора в качестве нормы принимаются следующие показатели: цитоз 0-6 лимфоцитов/мкл, белок 0,2-0,3 %, сахар 50-75 мг%, мочевая кислота 0,2-0,5 мг (по методике Мюллера-Зейферта). При увеличении количества ядерных элементов в ликворе следует думать о нейролейкозе, чаще всего при этом увеличивается и уровень белка. Однако возможны случаи, когда клинически имеются неврологические симптомы, а в ликворе отсутствует цитоз. При этом следует обращать внимание на увеличение количества белка.

Международные критерии оценки поражения центральной нервной системы:
ЦНС статус I (негативный):
- нет клинических проявлений поражения центральной нервной системы;
- нет данных за поражение центральной нервной системы по данным компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии;
- нормальное глазное дно;
- в ликворе полностью отсутствуют бластные клетки.

ЦНС статус II (негативный):
- бласты в ликворе не определяются. Соотношение эритроцитов и лейкоцитов 100:1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Количество клеток в 1 мл ликвора не превышает 5 клеток. Пункция визуально не была травматичной;
- определяются лимфобласты, но соотношение эритроцитов и лейкоцитов более чем 100:1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Данное соотношение эритроцитов и лейкоцитов рассматривается как результат травматичной пункции,
- ликвор контаминирован кровью;
- травматичная пункция (ликвор на глаз контаминирован кровью). Количество лейкоцитов в 1 мл ликвора более 50.

ЦНС статус III (позитивный):
- массивное поражение мозга или моговых оболочек по данным компьютерной томграфии/магнитно-резонансной томграфии;
- лейкемическое поражение сетчатки даже при отсутствии бластов в ликворе;
- нетравматичная люмбальная пункция, количество клеток в 1 мл ликвора - более 5, при этом большинство клеток по данным цитологического исследования (цитоспин) - бласты;
- если контаминация ликвора кровью сомнительная, лейкемическое поражение центральной нервной системы должно быть констатировано при следующих показателях:
1) количество клеток более 5 в 1 мл + большинство из них - бласты (цитоспин) + соотношение лейкоцитов к эритроцитам 100:1 (цитоспин);
2) количество клеток более 5 в 1 мл ликвора + более высокий процент бластов в ликворе, чем в периферической крови (цитоспин).

При исследовании ликвора методом иммунофореза с полимерной цепной реакцией при первичной диагностике острого лейкобластного лейкоза у всех детей выявляется наличие бластов в ликворе даже в случаях отрицательного результата при цитологическом исследовании. С целью диагностики поражения нервной системы проводятся также дополнительные методы исследования: рентгеновская компьтерная томография, магнитно-резонансная томография, электроэнцефалография и эхоэнцефалография.

В случаях нейролейкоза эндолюмбально вводят метотрексат (12 мг) или метотрексат в сочетании с цитарабином (30 мг) и преднизолоном (10 мг) до получения 3 нормальных анализов спинномозговой жидкости. В последующем рекомендуется эндолюмбальное введение химиопрепаратов 1 раз в 1-1,5 мес. с целью поддерживающей терапии.
Одновременно проводят высокодозную системную химиотерапию. При показаниях с терапевтической цельюосуществляют повторную гамма-терапию на область головного мозга.

При рентгенологическом исследовании костной системы часто выявляется остеопороз в трубчатых костях и позвоночнике. С целью диагностики поражения нервной системы проводятся также дополнительные методы исследования: рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, электро- и эхоэнцефалография.

Дифференциальная диагностика острого лейкобластного лейкоза проводится с ювенильным ревматоидным артритом, инфекционным мононуклеозом, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, коклюшем, апластической анемией, острым инфекционным лимфоцитозом.

Диагноз острого лейкобластного лейкоза в некоторых случаях дифференцируют с гипо- и апластическими анемиями, которые протекают с панцитопенией и могут быть начальной стадией развития острого лейкобластного лейкоза. В этих случаях обязательно исследование пунктата и биоптата костного мозга с морфоиммунологическим и цитогенетическим исследованиями. Наличие хромосомных аберраций указывает на формирование опухолевого заболевания. Необходимо также проводить дифдиагностику с другими злокачественными опухолями: нейробластома, ретинобластома, рабдомиосаркома.

Лечение . Цель: полное выздоровление, максимальная эрадикация лейкозного клона.

Показания к госпитализации: проведение интенсивной полихимиотерапии и лечение осложнений. В настоящее время стало очевидно, что длительность индуцированной ремиссии при остром лейкобластном лейкозе во многом обуславливается строгим соблюдением принципов этапного лечения заболевания:
1) адекватная терапия индукции;
2) интенсификация-консолидация ремиссии, направленная на элиминацию резидуальных бластных клеток;
3) химио- и химиолучевая профилактика нейролейкоза;
4) противорецидивное (поддерживающее) лечение, предполагающее наличие в организме остаточных очагов лейкозной инфильтрации.

Для профилактики нейролейкоза традиционно используются эндолюмбальное введение метотрексата и гамма-терапия на область головного мозга.

Концепция интенсификации-консолидации заключается в дальнейшей редукции популяции лейкозных клеток, достигнутой в период индукции ремиссии. Для этого применяются либо препараты, с помощью которых была достигнута ремиссия, либо комбинация химиопрепаратов, не использованная в период индукции и способная довести до минимума развитие перекрестной резистентности.

Цель поддерживающего лечения - максимальная редукция лейкемического клона. Наличие резидуальной (остаточной) лейкемии документируется в некоторых случаях биопсийным материалом. Наиболее часто для поддержания ремиссии используются 6-меркаптопурин и метотрексат.

Большинство современных протоколов лечения острого лейкобластного лейкоза у детей (BFM, DFCI, POG, CCSG, UKALL, Dutch ALL-VI и др.), применяемых в США, Германии, Великобритании и Голландии, используют интенсивную полихимиотерапию с обязательным включением профилактики нейролейкоза. Применение программного лечения позволило увеличить долгосрочную выживаемость до 70-80%. Высокую эффективность показали программы, разработанные немецкими авторами, - BFM (BFM-90, BFM-95, ALLIC-BFM-2002), которые получили широкое распространение в Европе и России. Лечение рецидивов острого лейкобластного лейкоза проводится интенсивными программами химиотерапии с применением повышенных доз препаратов.

Немедикаментозное лечение . Лучевая терапия при инициальном поражении центральной нервной системы и для профилактики лейкозного поражения центральной нервной системы у больных с Т-ОЛЛ и высоким риском развития рецидива.

Показания к консультации других специалистов: офтальмолог, ЛОР-врач (глазное дно, придаточные пазухи носа), при нейролейкозе - консультация невропатолога.

Примерные сроки нетрудоспособности: 8 мес. интенсивной терапии.

Дальнейшее ведение: наблюдение врачом-онкогематологом один раз в 2 нед. в течение 2 лет, затем один раз в 2 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет).

Информация для пациента . Охранительный режим (ограничение физических нагрузок, избегать прямых солнечных лучей), полноценное питание.

Прогноз . Неблагоприятным считается увеличение числа лейкоцитов (более 50 х 109/л) и бластоза в периферической крови. Имеются данные о влиянии возраста на прогноз острого лейкобластного лейкоза у детей. Прогноз заболевания в возрасте до 1 года абсолютно неблагоприятен. Выживаемость больных старше 10 лет также меньше по сравнению с более младшей группой. Придается значение для неблагоприятного исхода массе опухоли с поражением центральной нервной системы и наличием других экстрамедуллярпых очагов лейкозной инфильтрации.

Исследования по идентификации факторов прогноза острого лейкобластного лейкоза у детей показали, что при этом заболевании могут быть выделены прогностические или стадийные группы с помощью характеристик, значительно и независимо влияющих на прогноз. Больные с хорошим прогнозом должны получать стандартную терапию со сведением до минимума риска вторичных эффектов. В более интенсивном лечении нуждаются больные с плохим прогнозом. Большинство исследователей считают, что ранний ответ на терапию (по данным костного мозга - на 15-й день лечения) является благоприятным прогностическим признаком для длительной выживаемости больных.

Лейкозы, или гемобластозы, в быту известные под названием белокровие – это злокачественные новообразования, формирующиеся из клеток крови и их предшественников. Все лейкозные клетки – клоны одной исходно изменившейся. Острый лимфобластный лейкоз – это патология лимфоидного ростка кроветворения.

Заболевание преимущественно детское – 60% всех пациентов моложе 20 лет. Чаще всего страдают дети в период с 3 до 4 лет, преимущественно мальчики. Второй пик заболеваемости приходится на период 50-60 лет. Тем не менее, болезнь может развиться в любом возрасте, включая младенческий.

Причины и механизмы развития

В основе патофизиологии опухолевого роста при лейкозах – мутации одной кроветворной клетки, которая перестает реагировать на регуляторные сигналы организма, теряет способность к созреванию (дифференцировке), ограничение числа делений (в норме клетки прекращают существование после примерно 50 митозов) и начинает бесконтрольно размножаться.

Как правило, назвать одну — единственную причину мутации бывает невозможно, особенно с учетом того, что большинство пациентов – дети. Но существуют предрасполагающие факторы развития лейкоза:

воздействие химических агентов (бензол, некоторые лекарства);
биологические факторы (типичный пример – вирус Эпштейна-Барр, вирус HLTV);
врожденные хромосомные аберрации;
некоторые наследственные заболевания (синдромы Дауна, Блума, Кляйнфельтера, Вискотта-Олдрича, анемия Фалькони);
физические факторы: ионизирующее, рентгеновское излучение (работники рентгенологических кабинетов болеют лейкозом чаще среднего в популяции).

Всё потомство – клоны исходной атипичной лимфоцитарной клетки, неконтролируемо размножаясь, подавляют деление и созревание нормальных ростков кроветворных клеток. Сначала они делятся в пределах костного мозга, потом выходят в кровь, селезенку, печень, внутренние органы – и это становится началом клинических проявлений.

Симптомы

Жалобы и симптомы при остром лимфобластном лейкозе вызваны такими факторами, как:

интоксикация организма продуктами распада злокачественных клеток;
угнетение кроветворения и его последствия;
инфильтрация органов лейкозными клетками.

Собственно, три этих фактора и лежат в основе патогенеза лейкоза.

Клиника интоксикационного синдрома обычно ярко не проявляется, и хоть и бывает зачастую первым симптомом лейкоза, не привлекает к себе внимания. Слабость, потливость, субфебрилитет (температура чуть выше 37) обычно связываются с какими-то другими причинами.

Активно делящиеся лейкозные клетки фактически «перетягивают на себя» все ресурсы костного мозга. К тому же, они выделяют вещества, которые угнетают деление нормальных предшественников клеток крови. В результате уменьшается количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Это проявляется:

Анемией. Недостаток красных кровяных клеток, а, следовательно гемоглобина, приводит к нехватке кислорода в организме. Основные симптомы: общая слабость, бледность кожи и слизистых, одышка при физической нагрузке.
Тромбоцитопенией. Недостаток тромбоцитов проявляется кровотечениями. Они могут быть различной интенсивности, от петехий – кожной сыпи – до обильных желудочных, маточных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний.
Развитием иммунодефицита. За защиту от инфекций отвечают лимфоциты, нейтрофильные лейкоциты. Нормальные лимфоциты не вызревают, заменяясь бластами, которые в силу незрелости неспособны защищать от инфекций, а количество лейкоцитов снижено из-за угнетения нормального кроветворения. Тяжесть инфекций может быть различна, вплоть до обширных флегмон и сепсиса. Такие осложнения возникают в 10-20% случаев острого лимфатического лейкоза.

Злокачественные клетки, проникая во внутренние органы, образуют отдалённые очаги — лейкозные инфильтраты. В отличие от метастазов других злокачественных опухолей, лейкозные инфильтраты не разрушают ткани, а раздвигают их. У 75% больных увеличиваются лимфоузлы, печень, селезенка. Появляются лейкозные бляшки на коже. Инфильтрация мозговых оболочек (нейролейкоз) вызывает проявления, сходные с симптомами менингита: тошноту, нарушения координации, головную боль, сонливость. Такие признаки отмечаются у 50% пациентов.

Диагностика

Обычно первым привлекает внимание измененный анализ крови, с количеством лейкоцитов более 15х10 9 /л. Для острых лейкозов характерен так называемый лейкозный провал – в крови огромное количество бластных клеток, немного зрелых лимфоцитов и полностью отсутствуют промежуточные, созревающие клетки.

Для окончательного подтверждения диагноза выполняют , полученного при пункции, и исследуют количество бластных клеток. Для большей части острых лейкозов главный онкомаркер – более 20% бластных клеток в костном мозге, но для острого лимфобластного лейкоза диагностический критерий – 25% бластов. Если этот показатель ниже, или бластных клеток нет в костном мозге, но есть лейкозные инфильтраты в других органах и тканях, говорят о лимфобластной лимфоме, лечение которой, впрочем, не отличается от лечения острого лейкоза.

Морфоцитохимическое исследование костного мозга, иммунофенотипирование, цитогенетическое исследование (которое лежит в основе современной классификации лейкозов, рекомендованной ВОЗ), позволяющие определить все особенности клеток лейкозного клона, оговорены в клинических рекомендациях, но на практике возможны только в некоторых крупных медицинских центрах.

Обязательно выполняется люмбальная пункция, чтобы подтвердить или опровергнуть нейролейкоз. Это состояние требует специальной терапии, потому что обычные химиопрепараты не проникают через гематоэнцефалический барьер.

Клинический анализ крови и изучения состояния свертывающей системы позволяют выявить и скорректировать анемию, тромбоцитопению.

КТ грудной клетки и брюшной полости позволяет определить поражение печени, селезенки, лимфоузлов. Особенно опасно увеличение лимфоузлов средостения, расположенных рядом с сердцем, трахеей и крупными бронхами.

Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей

Современные протоколы терапии превратили острый лимфобластный лейкоз у детей из абсолютно летального в потенциально излечимое заболевание.

Исходя из индивидуальных особенностей, возможно три варианта прогноза.

Консервативное лечение

Но группа неблагоприятного прогноза отнюдь не означает, что пациента «списывают со счетов», наоборот, в этом случае лечение проводится более мощными комбинациями препаратов.

Дело в том, что химиотерапия лейкоза, как, впрочем, и любой другой злокачественной опухоли, очень тяжело переносится. Любой протокол химиотерапии – это нечто вроде золотой середины между эффективностью лечения и его безопасностью. Поэтому для групп благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза применяются разные схемы лечения, цель которого – полностью уничтожить лейкозный клеточный клон. В любой из схем используется комбинация цитостатиков и гормонов (преднизолона), разница в количестве препаратов и дозировках.

Во время химиотерапии очень важен тщательный уход за полостью рта и кожей, дезинфекция палаты, личная гигиена родителей, ухаживающих за ребенком.

Химиотерапия состоит из нескольких этапов:

Индукция ремиссии – первая атака на атипичные клетки. Продолжительность 64 дня.
Консолидация – самый токсичный этап. 56 дней.
Поздняя интенсификация – 49 дней.
Если предыдущие этапы позволили достигнуть ремиссии, далее проводится поддерживающая химиотерапия на протяжении минимум 2 лет.

Это программа для пациентов стандартного и среднего риска с благоприятным или промежуточным прогнозом. В случае высокого риска или неблагоприятного прогноза:

Индукция ремиссии – 72 дня.
Консолидация – три блока химиотерапии по 6 дней каждый повторяются дважды (всего 6 блоков).
Поддерживающая химиотерапия в ремиссии минимум 104 недели.

Именно пациентам этой группы показана трансплантация костного мозга. Если она проходит успешно, рецидивов не случается, но в нашей стране реестр доноров костного мозга находится в стадии разработки, поэтому если среди родственников не находится подходящего донора, вероятность проведения пересадки резко уменьшается.

Трансплантация костного мозга

Показания:

К 33 дню терапии не наступила ремиссия;
Лейкоцитоз более 100 в сочетании с некоторыми генетическими и молекулярно-биохимическими характеристиками опухоли и клинически невыраженный ответ на преднизолон;
Более 25% бластов в костном мозге к 15 дню индукции ремиссии.
Ранние и очень ранние рецидивы;
Все рецидивы Т-клеточного ОЛЛ.

Если ремиссия сохраняется 5 лет и более, пациент считается излеченным. Но иногда лейкозные клетки мутируют, теряя восприимчивость к терапии и тогда возможен рецидив. В этом случае пациента продолжают лечить, но протоколы меняют. Если вывести в стойкую ремиссию пациента не получается, периоды ремиссия-рецидив повторяются вплоть до полного истощения организма, либо до гибели от осложнений лейкоза (кровотечение, инфекция).

Цитостатическая терапия обязательно сопровождается поддерживающей, которая направлена на нормализацию гемоглобина, свертывающей системы, устранение интоксикации, уменьшения побочных эффектов основного лечения.

При остром лимфобластном лейкозе прогноз у детей благоприятный – пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет 60 – 80%.

Лечение и прогноз: взрослые

Принципы лечения лейкемии у взрослых не слишком отличаются от таковых у детей – многие схемы были заимствованы или адаптированы из педиатрической практики. Основные этапы лечения – индукция ремиссии, консолидация и поддерживающая химиотерапия.

Индукция ремиссии: 2 фазы по 4 недели каждая;
Консолидация ремиссии: 5 этапов по 3 – 4 недели;
Поддерживающая терапия.

Точно так же как и у детей, схемы различаются в зависимости от генетических особенностей лейкозного клона. Прогностические факторы риска изучаются, но их использование относится к рекомендательным, так как практика показывает – у 40 – 50% пациентов не имеющих факторов риска рецидива острый лимфолейкоз все равно рецидивирует.

Показания к трансплантации костного мозга у взрослых группы высокого риска зависят от конкретного протокола лечения. Но во всех случаях учитывают состояние пациента и сопутствующие патологии, ухудшающие восстановление после пересадки.

Точно так же, как и при лечении детей, обязательна поддерживающая терапия.

Прогноз у взрослых в целом хуже, чем у детей: пятилетняя общая выживаемость – от 40 до 60%, в зависимости от возраста пациента и генетических особенностей лейкозного клона.

ОЛЛ – опухоль, развивающаяся из клетки-предшественницы лимфопоэза. У взрослых она бывает редко; в детском возрасте составляет 80% всех форм лейкозов. Пик заболеваемости приходится на возраст 4-5 лет. Заболевают чаще дети с иммунологической недостаточностью, с хромосомными аномалиями.

Различают (Fab, 1976) 3 морфологических варианта ОЛЛ – L 1 , L 2 , L 3 , дифференциальным признаком которых является размер, форма ядер, структура ядерного хроматина, степень выраженности нуклеол, ядерно-плазматические соотношения, вакуолизация цитоплазмы лейкемических клеток. В соответствии с иммунологической классификацией (Приложение) различают по 4 варианта Т-ОЛЛ и В-линейных ОЛЛ . Лейкозные лимфобласты вытесняют миелоидные элементы из костного мозга и замещают их в периферической крови. Обнаруживаются бластные клетки с аномальным кариотипом (анэуплоидия, изменение структуры хромосом). Наиболее важной аномалией является транслокация t (9;22) – филадельфийская хромосома, первоначально описанная как характерная для хронического миелолейкоза. Бласты с такой аномалией встречаются у 5% больных ОЛЛ детей и 30% взрослых. Для пациентов, бласты которых несут подобную транслокацию прогноз неблагоприятный.

В картине крови при ОЛЛ отмечаются анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, лимфобласты L 1 – L 3 морфологических типов; значительно снижено содержание дифференцированных лимфоцитов – абсолютная лимфопения. При низком уровне лейкоцитов не всегда выявляются бласты. В этом случае только исследование костного мозга может подтвердить диагноз ОЛЛ. Кроме того в его картине присутствуют гипоксический, геморрагический, инфекционно-септический синдромы, паранеопластические симптомы, обусловленные цитокинами, выделяемыми клетками иммунной системы, лейкозными бластами (анорексия, исхудание, остеопороз, костные боли). Обнаруживаются также лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, менингеальные явления, нейролейкемия. Наиболее прогностически благоприятна форма L 1 , менее – L 3 ; при L 2 прогноз промежуточный, вероятность стойкой ремиссии 50%.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (хлл)

ХЛЛ подразделяется на В- (85% случаев) и Т- формы и является генетически обусловленной опухолью иммунокомпетентной системы, её периферических органов, относится к лимфомам (классификация ВОЗ, 1995). При развитии данного заболевания на уровне предшественницы В- клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая к трисомии 12-й хромосомы или структурным нарушениям 6-й, 11-й, 13-й или 14-й хромосом. При этом патологические клетки дифференцируются и превращаются в рециркулирующие В- клетки. Их нормальными клеточными аналогами являются длительно живущие, иммунологически ареактивные, митотически пассивные В- клетки. В результате последующего деления генетически нестабильных лимфоцитов могут появиться их новые мутации и биологические свойства, т.е. субклоны лейкозных клеток, что клинически выражается интоксикацией организма. При этом характерно резкое снижение или извращение гуморального иммунитета, что проявляется снижением содержания в крови иммуноглобулинов, способности к выработке антител и интерферона, а также уменьшением сопротивляемости к бактериальным и вирусным инфекциям. Кроме того лимфоциты отличаются дефектностью иммунологического ответа, снижается их способность к бласттрансформации, появляются извращенные иммунологические реакции, аутоиммунные осложнения, частые инфекционные осложнения, повторные инфекции, отличающиеся затяжным тяжелым течением. В периферической крови возрастает содержание лимфоцитов (до 80 – 90%) с наличием молодых форм (пролимфоциты, иногда лимфобласты). Характерно обнаружение в препарате раздавленных при приготовлении мазка неполноценных лимфоцитов (расплывчатые пятна, остатки ядерного хроматина), обозначаемых как тельца (тени) Боткина – Гумпрехта – Клейна. Они свидетельствуют о повышенной хрупкости лимфоцитов. Количество лейкоцитов при лейкемической форме достигает 100,0 . 10 9 /л и более. По мере развития заболевания прогрессируют анемия и тромбоцитопения, повышается СОЭ. В механизме развития анемии при ХЛЛ существенную роль играют аутоиммунный гемолиз эритроцитов и тромбоцитов, сокращение срока их жизни, связанное с повреждающим действием увеличенной селезенки и отсутствием компенсаторной реакции в ответ на преждевременную гибель эритроцитов в виде повышенной эритропоэтической активности костного мозга.

В стадии бластного криза (терминальная стадия ХЛЛ) резко нарастает число бластных клеток в костном мозге (более 30%) и в крови, возникают тяжелые инфекционные осложнения.

При гистохимических исследованиях выявляются положительная PAS-реакция (на гликоген) в виде гранул, отрицательная реакция на миэлопероксидазу.

Цитогенетическими маркёрами при данном заболевании служатделеция длинного плеча хромосомы 13 (13q ), делеция длинного плеча хромосомы 11 (11q ), трисомия по 12-й хромосоме, удлинение длинного плеча 14-й хромосомы (14q ).

Характерен иммунофенотип – CD 5, CD 19, CD 20, CD 23, CD 24, иногда CD 10, а основным морфологическим субстратом хронического В- лимфолейкоза – CD 5 (положительные В- лимфоциты).

Выделяют следующие основные формы ХЛЛ (А.И. Воробьёв, 2002):

– доброкачественная – выявляется медленно, лимфоузлы и селезёнка увеличены незначительно, их размеры с годами не меняются, характерен очаговый рост опухоли в костном мозге; достоверных сведений о превращении этой формы в злокачественную нет;

– прогрессирующая – несмотря на хорошее самочувствие размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают, узлы мягкие, селезёнка увеличивается; путем трепанобиопсии обнаруживается диффузный рост опухоли в костном мозге; перерождается в злокачественную форму в 1 – 3% случаев;

– опухолевая – характерны большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы – шейные, подмышечные; лейкоцитоз невысокий (до 50,0 . 10 9 /л), нарастает в течение недель или месяцев, в мазках костного мозга выявляется опухоль, представленная зрелыми лимфоцитами, в лимфатических узлах – диффузное разрастание однотипных клеток со светлыми ядрами; в отпечатках лимфоузлов субстрат опухоли представлен лимфоидными клетками типа пролимфоцитов.

– пролимфоцитарная – в периферической крови выявляется абсолютный лимфоцитоз, преобладают пролимфоциты, селезёнка увеличена, лимфоаденопатия умеренная.