МЕДИАТОРЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ (лат. mediator посредник) - группа различных биологически активных веществ, образующихся на патохимической стадии аллергической реакции. Аллергические реакции в своем развитии проходят три стадии: иммунологическую (заканчивается соединением аллергена с аллергическими антителами или сенсибилизированными лимфоцитами), патохимическую, в к-рой образуются медиаторы, и патофизиологическую, или стадию клин, проявления аллергической реакции. М. а. р. оказывают разностороннее, нередко патогенное, действие на клетки, органы и системы организма. Медиаторы можно разделить на медиаторы химергических (немедленного типа) и китергических (замедленного типа) аллергических реакций (см. Аллергия , Аутоаллергические болезни); они различаются между собой по хим. природе, характеру действия, источнику образования. Медиаторы китергических аллергических реакций, в основе которых лежат реакции клеточного иммунитета,- см. Медиаторы клеточного иммунитета .

Принципиальная схема освобождения и взаимодействия медиаторов IgE - опосредованной аллергической реакции. В центре тучная клетка (1), слева и справа эозинофилы (2), внизу нейтрофил (3), вправо и влево от клеток показаны, окруженные гладкомышечными клетками, кровеносные сосуды в норме и при воспалении - с мигрирующими лейкоцитами. При образовании комплекса антиген - антитело, на поверхности тучной клетки происходит ряд биохимических и морфологических процессов, которые заканчиваются выделением различных медиаторов из тучной клетки. К их числу относятся: гистамин и серотонин, вызывающие повышение сосудистой проницаемости и миграцию лейкоцитов крови, что является одним из проявлений воспалительной реакции, а также сокращение гладкомышечных волокон. Одновременно из тучной клетки начинают выделяться медиаторы, вызывающие хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов. К ним относятся эозинофильные хемотаксические факторы анафилаксии (ЭХФ -А), эозинофильный хемотаксический фактор промежуточного молекулярного веса (ЭХФ ПМВ), липидные хемотаксические и хемокинетические факторы (ЛХ и ХФ) и высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор (ВНХФ). Эозинофилы и нейтрофилы, приблизившиеся в результате хемотаксиса к тучной клетке, выделяют так называемые вторичные медиаторы - диаминоксидазу (ДАО), арилсульфатазу В и фосфолипазу Д. Одновременно из нейтрофилов и тучной клетки выделяются медленно реагирующее вещество анафилаксии (МРВ -А) и тромбоцитактивирующие факторы (ТАФ). ДАО инактивирует гистамин. Арилсульфатаза В разрушает МРВ -А, который вызывает повышение проницаемости сосудов и сокращение гладкомышечных волокон. Фосфолипаза Д инактивирует ТАФ, вызывающие освобождение из тромбоцитов серотонина и гистамина, что способствует развитию воспаления. Выделившийся из тучной клетки гистамин тормозит свое собственное выделение (обозначено пунктирной стрелкой) и одновременно стимулирует другие тучные клетки (1) к выделению простагландинов (ПГ).

Медиаторы химергических аллергических реакций - группа различных по хим. природе веществ, выделяющихся из клеток при образовании комплекса аллерген - антитело (см. Антиген - антитело реакция). Количество и характер образующихся медиаторов зависят от вида химергической аллергической реакции, тканей, в которых локализуется аллергическая альтерация, и вида животных. При IgE-опосредованных (I тип) аллергических реакциях источником медиаторов являются тучная клетка (см.) и ее аналог в крови - базофильный гранулоцит, которые секретируют как уже имеющиеся в этих клетках в запасе медиаторы (гистамин, серотонин, гепарин, различные эозинофильные хемотаксические факторы, арилсульфатазу А, химазу, высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор, ацетил-бета-глюкозаминидазу), так и медиаторы, предварительно не запасаемые, образующиеся в результате иммунол, стимуляции этих клеток (медленно реагирующее вещество анафилаксии, тромбоцитактивирующие факторы и др.). Эти медиаторы, обозначаемые как первичные, действуют на сосуды и клетки-мишени. В результате к месту активации тучных клеток начинают двигаться эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, которые в свою очередь начинают выделять медиаторы (рис.), обозначаемые как вторичные - фосфолипаза D, арилсульфатаза В, гистаминаза (Диаминоксидаза), медленно реагирующее вещество и др. Очевидно, в своей основе действие М. а. р. имеет приспособительное, защитное значение, т. к. повышается проницаемость сосудов и усиливается хемотаксис нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, что приводит к развитию различных воспалительных реакций. Увеличение проницаемости сосудов способствует выходу в ткани иммуноглобулинов (см.), комплемента (см.), что обес-печивает инактивацию и элиминацию аллергена. Одновременно М.а.р. вызывают повреждение клеток и соединительнотканных структур. Интенсивность проявления аллергической реакции, ее защитного и повреждающего компонентов, зависит от ряда факторов, в т. ч. от количества и соотношения образующихся медиаторов. Действие некоторых медиаторов направлено на ограничение секреции или инактивацию других медиаторов. Так, арилсульфатазы вызывают разрушение медленно реагирующего вещества, гистаминаза инактивирует гистамин, простагландины группы E снижают освобождение медиаторов из тучных клеток. Выделение М.а.р. зависит и от системных регуляторных влияний. Все воздействия, приводящие к накоплению в тучных клетках циклического АМФ, угнетают освобождение из них М. а. р.

При IgG и IgM (цитотоксический - II тип и повреждающее действие комплексов антиген - антитело - III тип) - опосредованных аллергических реакциях основными медиаторами являются продукты активации комплемента. Они обладают хемотаксическими, цитотоксическими, анафилатоксическими и другими свойствами. Накопление нейтрофильных гранулоцитов и фагоцитоз ими комплексов антиген- антитело сопровождается выделением лизосомальных ферментов, вызывающих повреждение соединительнотканных структур. Участие тучных клеток и базофильных гранулоцитов в этих реакциях небольшое. Воздействия, изменяющие содержание циклического АМФ, оказывают ограниченное влияние на образование М. а. р. Более эффективны в этих случаях глюкокортикоидные гормоны, которые тормозят повреждающее действие М. а. р. - развитие воспаления (см.).

Гистамин [бета-имидазолил-4(5)-этиламин] - гетероциклический, принадлежащий к группе биогенных аминов, один из основных медиаторов IgE-опосредованных химергических аллергических реакций и различных реакций при повреждении тканей (см. Гистамин).

Серотонин (5-окситриптамин) - гетероциклический амин, тканевой гормон, принадлежащий к группе биогенных аминов. У человека его больше всего содержится в тканях жел.-киш. тракта, в тромбоцитах и ц. н. с. (см. Серотонин). Небольшое количество обнаруживается в тучных клетках. Тромбоциты сами не образуют серотонина, но обладают выраженной способностью активно его связывать и накапливать. В крови большая часть серотонина содержится в тромбоцитах, а плазма содержит свободный серотонин в незначительных количествах. Серотонин быстро метаболизируется в организме, при этом основной путь метаболизма у человека - окислительное дезаминирование под влиянием моноаминоксидазы с образованием 5-оксииндолилуксусной кислоты, к-рая выводится с мочой. Введение серотонина в организм вызывает значительные фазные изменения гемодинамики, зависящие от дозы и способа введения. Считают, что серотонин принимает участие в изменениях микроциркуляции, вызывая спазм вен, артериальных сосудов головного мозга и сосудов печени, уменьшая клубочковую фильтрацию в почках, повышая АД в системе легочных артерий за счет констрикции артериол и расширяя венечные артерии. В легких оказывает бронхоконстрикторное действие. Серотонин стимулирует перистальтику кишечника, гл. обр. двенадцатиперстной и тощей кишок. Он выполняет роль медиатора (см.) в некоторых синапсах центральных отделов в. н. с.

Роль серотонина как М. а. р. зависит от вида животных и характера аллергической реакции. Наибольшее значение этот медиатор имеет в патогенезе аллергических реакций у крыс и мышей, несколько меньше у кроликов и еще меньше у морских свинок и человека. Развитие аллергических реакций у человека часто сопровождается изменениями содержания и обмена серотонина и зависит от стадии и характера процесса. Так, при инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы в стадии обострения обнаруживают увеличение в крови уровня свободного и связанного серотонина и его содержания в расчете на один тромбоцит. Одновременно снижается выделение с мочой 5-оксииндолилуксусной к-ты. В ряде случаев увеличение содержания серотонина в крови сопровождается повышением выделения с мочой его основного метаболита. Все это свидетельствует о возможности как усиления образования или освобождения серотонина, так и нарушения его метаболизма. Неоднородны результаты исследований, касающихся содержания серотонина и его метаболизма при других аллергических заболеваниях. Одни исследователи находили в острой стадии лекарственной аллергии, ревматоидного артрита, хрон, аллергического ринита снижение содержания серотонина в крови и иногда снижение экскреции его основного метаболита; другие выявляли у больных аллергическим ринитом увеличение концентрации серотонина в крови. Неоднородность результатов можно объяснить колебаниями обмена серотонина в зависимости от стадии и характера аллергического заболевания, а возможно, особенностями применяемого метода определения серотонина. Исследование действия антисеротонинных препаратов показало определенную их эффективность при ряде аллергических заболеваний и состояний, особенно при крапивнице, аллергических дерматитах, при головных болях, развивающихся при действии различных аллергенов.

Медленно реагирующее вещество (МРВ)- группа веществ неустановленного хим. строения, выделяющихся при аллергической реакции из тканей, особенно из легких, и вызывающих спазм гладкой мускулатуры. Спазм изолированных гладкомышечных препаратов вызывается МРВ медленнее, чем гистамином, и не предупреждается антигистаминными препаратами. МРВ выделяется под влиянием специфического антигена и ряда других воздействий (препарата 48/80, змеиного яда) из перфузируемых легких больных, умерших от бронхиальной астмы, перфузируемых или измельченных легких морской свинки и других животных, из изолированных тучных клеток крыс, из нейтрофильных гранулоцитов и других тканей.

Медленно реагирующее вещество, образующееся при анафилаксии (МРВ-А), отличается по своим фармакол. свойствам от веществ, образующихся при иных условиях. Предполагают, что МРВ-А с мол. весом (массой) 400 является кислым гидрофильным эфиром серной к-ты и продукта метаболизма арахидоновой к-ты и отличается от простагландинов и других веществ, обладающих способностью вызывать сокращение гладких мышц; разрушается арилсульфатазами А и В, а также при нагревании до t° 45 ° в течение 5-10 мин. За единицу МРВ-А принимают активность инкубационной жидкости, появляющуюся после добавления специфического аллергена к 10 мг размельченных легких сенсибилизированной морской свинки. Биол, тестирование МРВ-А обычно проводят на отрезке подвздошной кишки морской свинки, предварительно обработанной атропином и мепирамином.

Арилсульфатазы (КФ3.1. 6.1)- ферменты, относящиеся к гидролазам сульфоэфиров. Обнаружены в клетках и тканях, образующих МРВ-А, и в эозинофильных гранулоцитах. Установлено два типа арилсульфатаз - А и В, различающихся по заряду молекул, электрофоретической подвижности и изоэлектрическим точкам. Оба эти типа инактивируют МРВ-А. Эозинофильные гранулоциты человека содержат В-тип фермента, легочная ткань - оба типа арилсульфатаз. Лейкемические базофильные гранулоциты крыс являются уникальным источником для выделения обоих типов ферментов. Тип А имеет мол. вес 116 000, а тип В- 50 000.

Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии - группа гидрофобных тетрапептидов с мол. весом 360 - 390, вызывающих хемотаксис эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов.

Эозинофильный хемотаксический фактор промежуточного молекулярного веса состоит из двух веществ, обладающих хемотаксической активностью. Мол. вес 1500 - 2500. Вызывает хемотаксис эозинофильных гранулоцитов. Блокирует их реакцию на различные хемотаксические стимулы.

Высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор выделен из сыворотки крови человека с холодовой крапивницей. Мол. вес 750 000. Вызывает хемотаксис нейтрофильных гранулоцитов с последующей их деактивацией.

Гепарин- макромолекулярный кислый протеогликан с мол. весом 750 000. В нативном виде обладает низкой антикоагулянтной активностью и устойчивостью к протеолитическим ферментам. Активируется после высвобождения из тучных клеток. Обладает антитромбиновой и антикомплементарной активностью (см. Гепарин).

Анафилатоксин появляется в сыворотке крови морской свинки во время анафилактического шока (см.). Введение в кровь здоровой свинке сыворотки крови от свинки, перенесшей анафилактический шок, вызывает ряд патофизиол, изменений, характерных для анафилактического шока. Анафилатоксические свойства приобретает сыворотка крови несенсибилизированных животных после обработки ее in vitro различными коллоидами (преципитат, декстраны, агар и др.). Анафилатоксин вызывает освобождение гистамина тучными клетками. Вещество отождествляется с различными фрагментами активированного третьего и пятого компонентов комплемента.

Продукты протеолиза. Перитонеальные тучные клетки крыс содержат химазу - катионный белок с мол. весом 25 000, обладающий протеолитической активностью. Однако роль химазы и ее распространение в тучных клетках других животных не выяснены. Аллергические процессы сопровождаются увеличением активности сывороточных протеаз, что выражается активацией системы комплемента, калликреин-кининовой (см. Кинины) и плазминовой системы. Активация комплемента выявляется при II и III типах аллергических реакций. Тин I аллергических реакций, в развитии к-рого играют роль антитела, относящиеся к классу IgE, очевидно, не требует участия комплемента. Активация комплемента сопровождается образованием продуктов, которые вызывают хемотаксис фагоцитов и усиливают фагоцитоз, обладают цитотоксическими и цитолитическими свойствами, повышают проницаемость капилляров. Эти изменения способствуют развитию воспаления. Активация калликреин-кининовой системы приводит к образованию биологически активных пептидов, среди которых наиболее изучены брадикинин, лизилбрадикинин. Они вызывают спазм гладкой мускулатуры, повышение сосудистой проницаемости и при системном действии снижают кровяное давление. Отмечено увеличение концентрации кининов при различных экспериментальных аллергических процессах ii аллергических заболеваниях. Так, при обострении бронхиальной астмы концентрация брадикинина в крови может увеличиваться в 10 - 15 раз по сравнению с нормой. Его действие выявляется более резко на фоне снижения активности бета-адренергических рецепторов. Активация плазминовой (фибринолизиновой) системы приводит к усилению фибринолиза (см.) и тем самым к изменению реологических свойств крови, проницаемости сосудистой стенки и гипотензии. Выраженность активации и характер активируемых протеолитических систем различны и зависят от вида и стадии аллергического процесса. Активация протеолиза отмечается и при аллергических реакциях замедленного тина. В связи с этим при аллергических заболеваниях, сопровождающихся активацией этих систем, применение ингибиторов протеолиза оказывает положительный лечебный эффект. Активация протеолиза не является специфичной для аллергических реакций и наблюдается при других патол, процессах.

Простагландины (ПГ). В качестве медиаторов аллергических реакций немедленного типа лучше изучена роль ПГ Е- и F-груип. Простагландины (см.) группы F обладают способностью вызывать сокращение гладкой мускулатуры, в т. ч. и бронхов, а ПГ группы E обладают противоположным, расслабляющим действием. Во время анафилактических реакций в легких морских свинок и в изолированных бронхах человека образуются ПГ группы F. При добавлении аллергена к инкубируемым и пассивно сенсибилизированным кусочкам ткани легких человека происходит освобождение как ПГ группы Е, так и группы F2α, причем ПГ группы F2α освобождается больше, чем ПГ группы Е. В плазме крови больных бронхиальной астмой после провокационной ингаляционной пробы увеличивается число метаболитов ПГ группы F2α. Больные бронхиальной астмой более чувствительны к бронхоконстрикторному действию ингаляции ПГ группы F2α. чем здоровые. Полагают, что ПГ оказывают свое влияние на клетки через циклазные системы, причем ПГ группы E стимулируют аденилциклазу, а ПГ группы F - гуанилциклазу. Т. о., действие ПГ группы E аналогично действию катехоламинов при активации бета-адренергических рецепторов, а действие ПГ группы F2α - ацетилхолина. Поэтому под влиянием ПГ группы E происходит накопление в клетках циклического АМФ и как следствие - расслабление гладкомышечных волокон, торможение освобождения из базофилов и тучных клеток гистамина, серотонина, МРВ. Противоположное действие оказывают ПГ группы F. Поэтому освобождение гистамина из лейкоцитов крови больных атопической формой бронхиальной астмы при добавлении аллергена зависит не от уровня специфического IgE, а от уровня базального освобождения ПГ группы Е. Увеличенное освобождение последнего снижает освобождение гистамина. Эти результаты и данные о выявлении преимущественного освобождения иод влиянием аллергена простагландиноподобной активности (группы Е) из кусочков пассивно сенсибилизированных легких человека привели к предположению, что ПГ вовлекаются в аллергические реакции вторично, как реакция, направленная на блокирование бронхоконстрикторного действия других медиаторов и ограничение их высвобождения. Существуют также данные о преимущественном образовании при аллергических реакциях ПГ группы F. По-видимому, эти различия связаны со стадиями аллергического процесса. Возможность лечебного применения ПГ группы E или их синтетических аналогов у больных бронхиальной астмой исследуется. Установлено, что образование ПГ можно регулировать с помощью ингибиторов их синтеза; таким действием обладает группа нестероидных противовоспалительных препаратов (индометацин, фенилбутазон, ацетилсалициловая к-та и др.).

Липидный хемотаксически й фактор тромбоцитов - продукт метаболизма арахидоновой к-ты. Образуется в тромбоцитах человека. Вызывает хемотаксис полиморфно-ядерных лейкоцитов с преимущественным влиянием на эозинофильные гранулоциты.

Tромбоцитактивирующие факторы - фосфолипиды с мол. весом 300-500 - выделяются из базофильных гранулоцитов, а также легких сенсибилизированных кроликов и крыс. Их освобождение установлено также у человека. Вызывают агрегацию тромбоцитов и нецитотоксическое, энергозависимое освобождение из них серотонина и гистамина. Установлено участие их в повышении проницаемости сосудов при экспериментальных аллергических реакциях, вызванных повреждающим действием комплекса антиген-антитело. Разрушаются фосфолипазой Д эозинофильных гранулоцитов.

Ацетилхолин - биогенный амин, медиатор нервного возбуждения и некоторых аллергических реакций (см. Ацетилхолин , Медиаторы).

Библиография: Адо А. Д. Общая аллергология, М., 1978; Простагландины, под ред. И. С. Ажгихина, М., 1978; Bellanti J. A. Immunology, Philadelphia а. о. 197Г. Biochemistry of acute allergic reactions, ed. by K. Frank a. E. L. Becker, Oxford, 1968; Okazaki T. a. o. Regulatory role of prostaglandin E in allergic histamine release with observations on the responsiveness of basophil leukocytes and the effect of acetylsalicylic acid, J. Allergy clin. Immunol., v. 60, p. 360, 1977, bibliogr.; Strandbert K., Mathe A. A. a. Y e n S. S. Release of histamine and formation of prostaglandins in human lung tissue and rat mast cells, Int. Arch. Allergy, v. 53, p. 520, 1977.

Этим термином обозначают группу аллергических ре­акций, которые развиваются у сенсибилизированных животных и людей через 24-48 ч после контакта с аллергеном. Типичным примером такой реакции является положительная кожная реакция на туберкулин у сенси­билизированных к антигенам туберкулезных микобактерий.
Установлено, что в меха­низме их возникновения основная роль принадлежит дей­ствию сенсибилизированных лимфоцитов на аллерген .

Синонимы:

• Ги­перчувствительность замедленного типа (ГЗТ);
• Кле­точная гиперчувствительность - роль антител выполняют так называемые сенсибилизированные лимфоциты;
• Клеточно-опосредованная аллергия;
• Туберкулиновый тип - этот синоним не вполне адекватен, так как пред­ставляет только один из видов аллергических реакций замедленного типа;
• Бактериальная гиперчувствитель­ность - синоним принципиально неверный, так как в ос­нове бактериальной гиперчувствительностии, могут ле­жать все 4 типа аллергических механизмов поврежде­ния.

Механизмы аллергической реакции замедленного типа принципиально сходны с механизмами клеточного имму­нитета, и различия между ними выявляются на конечном этапе их включения.
Если включение этого механизма не приводит к повреждению тканей, говорят о клеточном иммунитете.
Если развивается повреждение тканей, то этот же механизм обозначают как аллергическую реак­цию замедленного типа.

Общий механизм аллергической реакции замедлен­ного типа.

В ответ на попадание в организм аллергена образуются так называемые сенсибилизиро­ванные лимфоциты.
Они относятся к Т-популяции лим­фоцитов, и в их клеточной мембране есть структуры, выполняющие роль антител, способных соединяться с соответствующим антигеном. При повторном попадании в организм аллергена он соединяется с сенсибилизированными лимфоцитами. Это ведет к ряду морфологи­ческих, биохимических и функциональных изменений в лимфоцитах. Они проявляются в виде бластной транс­формации и пролиферации, усиления синтеза ДНК, РНК и белков и секреции различных медиаторов, называемых лимфокинами.

Особый вид лимфокинов оказывает цитотоксическое и угнетающее активность клеток действие. Сенсибилизиро­ванные лимфоциты оказывают и прямое цитотокси­ческое действие на клетки-мишени. Накопление клеток и клеточная инфильтрация области, где произошло сое­динение лимфоцита с соответствующим аллергеном, развиваются на протяжении многих часов и достигают максимума через 1-3 сут. В этой области идет раз­рушение клеток-мишеней, их фагоцитоз, повышение про­ницаемости сосудов. Все это проявляется в виде вос­палительной реакции продуктивного типа, которая обыч­но происходит после элиминации аллергена.

Если не происходит элиминации аллергена или иммунного комп­лекса, то вокруг них начинают образовываться гранулемы, с помощью которых идет отграничение аллер­гена от окружающих тканей. В состав гранулем могут входить различные мезенхимальные клетки-макрофаги, эпителиоидные клетки, фибробласты, лимфоциты. Обычно в центре гранулемы развивается некроз с последующим образованием соединительной ткани и склерозированием.

Иммунологическая стадия.

В этой стадии идет акти­вация тимусзависимой системы иммунитета. Клеточный механизм иммунитета активируется обычно в случаях недостаточной эффективности гуморальных механизмов, например при внутриклеточном расположении антигена (микобактерии, бруцеллы, листерии, гистоплазма и др.) или когда антигеном являются сами клетки. Ими могут быть микробы, простейшие, грибы и их споры, попа­дающие в организм извне. Клетки собственных тка­ней также могут приобрести аутоантигенные свойства

Этот же механизм может включаться в ответ на образование комплексных аллергенов, например при контактном дерма­тите, возникающем при контакте кожи с различными лекарственными, промышленными и другими аллергена­ми.

Патохимическая стадия.

Основными медиаторами IV типа аллергических реакций являются лимфокины, которые представляют собой макромолекулярные вещест­ва полипептидной, белковой или гликопротеидной при­роды, генерируемые в процессе взаимодействия Т- и В-лимфоцитов с аллергенами. Впервые они были обнаруже­ны в опытах in vitro.

Выделение лимфокинов зависит от генотипа лим­фоцитов, вида и концентрации антигена и других ус­ловий. Тестирование надосадочной жидкости проводят на клетках-мишенях. Выде­ление некоторых лимфокинов соответствует степени вы­раженности аллергической реакции замедленного типа.

Установлена возможность регуляции образования лимфокинов. Так, цитолитическая актив­ность лимфоцитов может угнетаться веществами, стиму­лирующими 6-адренергические рецепторы.
Холинергические вещества и инсулин усиливают эту активность у крысиных лимфоцитов.
Глюкокортикоиды, очевидно, уг­нетают образование ИЛ-2 и действие лимфокинов.
Простагландины группы Е изменяют активацию лимфоцитов, снижая образование митогенного и угнетающего миграцию макрофагов факторов. Возможна нейтрализация лимфокинов антисыворотками.

Существуют различные классификации лимфокинов.
Наиболее изученными лимфокинами являются следующие.

Фактор, угнетающий миграцию мак­рофагов , - МИФ или MIF (Migration inhibitory fac­tor) - способствует накоплению макрофагов в области аллергической альтерации и, возможно, усиливает их ак­тивность и фагоцитоз. Участвует также в образовании гранулем при инфекционно-аллергических заболеваниях и усиливает способность макрофагов разрушать опреде­ленные виды бактерий.

Интерлейкины (ИЛ).
ИЛ-1 образуется сти­мулированными макрофагами и действует на Т-хелперы (Тх). Из них Тх-1 под его влиянием продуцируют ИЛ-2. Этот фактор (фактор роста Т-клеток) активирует и поддерживает пролиферацию антигенстимулированных Т-клеток, регулирует биосинтез интерферона Т-клетками.
ИЛ-3 образуется Т-лимфоцитами и вызывает пролифе­рацию и дифференциацию незрелых лимфоцитов и неко­торых других клеток. Тх-2 продуцируют ИЛ-4 и ИЛ-5. ИЛ-4 усиливает образование IgE и экспрессию низко­аффинных рецепторов для IgE, а ИЛ-5 - продукцию IgA и рост эозинофилов.

Хемотаксические факторы.
Выделено несколько видов этих факторов, каждый из которых вы­зывает хемотаксис соответствующих лейкоцитов - макро­фагов, нейтрофильных, эозинофильных и базофильных гранулоцитов. Последний лимфокин принимает участие в развитии кожной базофильной гиперчувствительности.

Лимфотоксины вызывают повреждение или разрушение различных клеток-мишеней.
В организме они могут повреждать клетки, находящиеся в месте образования лимфотоксинов. В этом заключается неспе­цифичность данного механизма повреждений. Из обога­щенной культуры Т-лимфоцитов периферической крови людей выделено несколько типов лимфотоксинов. В высо­ких концентрациях они вызывают повреждение самых различных клеток-мишеней, а в малых их активность зависит от вида клеток.

Интерферон выделяется лимфоцитами под влия­нием специфического аллергена (так называемый иммун­ный или у-интерферон) и неспецифических митогенов (ФГА). Обладает видоспецифичностью. Оказывает моду­лирующее влияние на клеточные и гуморальные меха­низмы иммунной реакции.

Фактор переноса выделен из диализата лим­фоцитов сенсибилизированных морских свинок и челове­ка. При введении интактным свинкам или человеку пе­редает «иммунологическую память» о сенсибилизирую­щем антигене и сенсибилизирует организм к данному антигену.

Кроме лимфокинов, в повреждающем действии участ­вуют Лизосомальные ферменты, освобождаемые во время фагоцитоза и разрушения клеток. Отмечаются и некото­рая степень активации Калликреин-кининовой системы, и участие кининов в повреждении.

Патофизиологическая стадия.

При аллергической ре­акции замедленного типа повреждающее действие может развиваться несколькими путями. Основными являются следующие.

1. Прямое цитотоксическое действие сенсибилизиро­ванных Т-лимфоцитов на клетки-мишени, которые вслед­ствие разных причин приобрели аутоаллергенные свой­ства.
Цитотоксическое действие проходит несколько стадий.

• В первой стадии - распознавания - сенсибили­зированный лимфоцит обнаруживает на клетке соответ­ствующий аллерген. Через него и антигены гистосовместимости клетки-мишени устанавливается контакт лим­фоцита с клеткой.
• Во второй стадии - стадии летального удара - происходит индукция цитотоксического эффекта, во время которого сенсибилизированный лимфоцит осу­ществляет повреждающее действие на клетку-мишень;
• Третья стадия - лизис клетки-мишени. В этой стадии развивается пузыр­чатое разбухание мембран и образование неподвижного каркаса с последующим его распадом. Одноврменно наб­людается набухание митохондрий, пикноз ядра.

2. Цитотоксическое действие Т-лимфоцитов, опосредо­ванное через лимфотоксин.
Действие лимфотоксинов неспецифично, и повреждаться могут не только те клетки, которые вызвали его образование, но и интактные клетки в зоне его образования. Разрушение клетки начина­ется с повреждения лимфотоксином их мембран.

3. Выделение в процессе фагоцитоза лизосомальных ферментов, повреждающих тканевые структуры. Эти ферменты выделяются в первую очередь макрофагами.

Составной частью аллергических реакций замедлен­ного типа является воспаление, которое подключается к иммунной реакции действием медиаторов патохимической стадии. Как и при иммунокомплексном типе ал­лергических реакций, оно подключается в качестве защитного механизма, способствующего фиксации, раз­рушению и элиминации аллергена. Однако воспаление является одновременно фактором повреждения и нару­шения функции тех органов, где оно развивается, и ему принадлежит важнейшая патогенетическая роль в развитии инфекционно-аллергических (аутоиммунных) и некоторых других заболеваний.

При IV типе реакций в отличие от воспаления при III типе среди клеток очага преобладают главным образом макрофаги, лим­фоциты и лишь небольшое количество нейтрофильных лейкоцитов.

Аллергические реакции замедленного типа лежат в основе развития некоторых клинико-патогенетических вариантов инфекционно-аллергической формы бронхи­альной астмы, ринита, аутоаллергических заболеваний (демиелинизирующие заболевания нервной системы, не­которые виды бронхиальной астмы, поражения желез внутренней секреции и др.). Они играют ведущую роль в развитии инфекционно-аллергических заболеваний (ту­беркулеза, лепры, бруцеллеза, сифилиса и др.), оттор­жения трансплантата.

Включение того или иного типа аллергической реакции определяется двумя основными факторами: свойства антигена и реактивность организма.
Среди свойств антигена важную роль играет его хи­мическая природа, физическое состояние и количество. Слабые антигены, находящиеся в окружающей среде в небольших количествах (пыльца растений, домашняя пыль, перхоть и шерсть животных), чаще дают атопический тип аллергических реакций. Нерас­творимые антигены (бактерии, споры грибов и др.) чаще приводят к аллергической реакции замедленного типа. Растворимые аллергены, особенно в больших коли­чествах (антитоксические сыворотки, гамма-глобулины, продукты лизиса бактерий и др.), обычно вызывают аллергическую реакцию иммунокомплексного типа.

Типы аллергических реакций:

• Иммунокомплексный тип аллергии(III тип).
• Аллергия замедленного типа (IV тип).

Клиническая манифестация аллергических реакций I типа обусловлена биологически активными веществами, выбрасываемыми тучными клетками и базофилами крови в процессе их дегрануляции.

Все медиаторы, выбрасываемые из тучных клеток, делятся на первичные и вторичные.Первичные медиаторы продуцируются в клетках до дегрануляции и хранятся в гранулах. К наиболее значимым из них относятся гистамин, серотонин, хемотаксины эозинофилов и нейтрофилов, протеазы, гепарин.

Вторичные медиаторы синтезируются после антигенной активации клеток. К ним относятся фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, простагландины, брадикинины, цитокины: ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ТФР-β, ГМ-КСФ. В различных тканях и анатомических зонах концентрации и спектр первичных и вторичных медиаторов, содержащихся в тучных клетках, не одинаковы.

Медиаторы, секретируемые тучными клетками и базофилами крови.

Первичные медиаторы
Гистамин
Серотонин	Увеличивает проницаемость сосудов, вызывает сокращение гладких мышц.
Фактор хемотаксиса эозинофилов (ФХТЭ)	Стимулирует хемотаксис эозинофилов.
Фактор хемотаксиса нейтрофилов (ФХТН)	Стимулирует хемотаксис нейтрофилов.
Протеазы	Вызывают секрецию слизи в бронхах, деградацию базальной мембраны кровеносных сосудов.
Вторичные медиаторы
Фактор активации тромбо-цитов		Вызывает аггрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, сокращение гладкой мускулатуры легких.
Лейкотриены		Повышают проницаемость сосудов, вызывают сокращение гладкой мускулатуры легких.
Простагландины		Вызывают сокращение гладкой мускулатуры легких, аггрегацию тромбоцитов, вазодилатацию.
Брадикинины		Повышают проницаемость сосудов, вызывают сокращение гладкой мускулатуры.
ИЛ-1, ФНО-α		Участвуют в развитии системной анафилаксии, повышают экспрессию САМ на эндотелиальных клетках венул.
ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ТФР-β, ГМ-КСФ		Вызывают разнообразные эффекты, связанные с воспалением и процессами, сопутствующими ему.

Гистамин. Образуется в результате декарбоксилирования аминокислоты гистидина, составляет около 10 % содержимого гранул. Его действие прослеживается уже в первые минуты после активации тучных клеток. Известны 3 типа рецепторов гистамина: Н1, Н2 и Н3. Они имеют различное распределение в тканях и опосредуют различные эффекты при взаимодействии с гистамином. Биологические эффекты, наблюдаемые при аллергических реакциях, главным образом связаны с действием гистамина на Н1-рецепторы. Клинически эти эффекты проявляются сокращением гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, повышением проницаемости венул, увеличением секреции слизи. Взаимодействие гистамина с Н2-рецепторами приводит к повышению сосудистой проницаемости, их дилатации и стимуляции секреции экзокриновых желез. Связывание гистамина с Н2-рецепторами тучных клеток и базофилов подавляет их дегрануляцию и выброс медиаторов воспаления.

Лейкотриены и простагландины. Эти медиаторы являются метаболитами арахидоновой кислоты. Биологические эффекты, вызываемые этими веществами, значительно сильнее и дольше сохраняются, чем таковые, опосредованные гистамином. Лейкотриены и простагландины вызывают бронхоспазм, повышают сосудистую проницаемость, усиливают секрецию слизи, вызывают агрегацию тромбоцитов.

Цитокины. Цитокины, продуцируемые тучными клетками и базофилами, являются факторами, поддерживающими местное воспаление, а также факторами локальной концентрации нейтрофилов, эозинофилов и базофилов. ИЛ-4 повышает секрецию IgЕ В-клетками. ИЛ-5 повышает активность эозинофилов. Высокая концентрация ФНО-α способна приводить к шоку при системной анафилаксии.

К бронхоспастическим и вазоактивным медиаторам относят гиста-j мин, МРС-А, в которой выделяют лейкотриены С, D, Е; метаболиты арахидоновой кислоты (PGD2, PGF2a, PGI2), фактор активации тромбоцитов (ФАТ).

Гистамин является продуктом декарбоксилирования гистидина. В тучных клетках в ионизированной форме связан с протеиногликоном-, в щелочной среде гистамин выходит во внутриклеточную жидкость., Катаболизируется гистамин под действием гистаминазы, существует и-комбинированный путь с промежуточным метилированием (К-метил-: трансфераза). Эти ферменты находятся в повышенной концентрации в эозинофилах и нейтрофилах. Гистамин оказывает одинаковое бронхо-констрикторное действие на гладкую мускулатуру крупных и мелких бронхов, увеличивая бронхиальное сопротивление потоку воздуха и требуя поэтому большой мышечной работы для эффективной вентиляции. Гистамин также вызывает дилатацию сосудов, увеличивает расстояние между эндотелиальными клетками и тем самым способствует увеличению сосудистой проницаемости. Через стенку сосуда пропитывается плазма, лейкоциты, некоторое количество белка. В последнее время установлено, что эффекты гистамина зависят от его действия на тот или иной тип рецепторов. Н,-рецепторы концентрируются преимущественно в коже и гладкой мышце, блокируются классическими антигистаминными средствами. Н2-рецепторы блокируются циметидином, метиамидом, бура-мидом. Применительно к легочной системе функциональная активность Н|-рецепторов сопровождается бронхоконстрикцией, вазодилатацией и внутриклеточным повышением уровня цГМФ. Активация Н2-рецепторов ингибирует высвобождение гистамина из тучных клеток, которое наступает при альтерирующем влиянии IgE. Через рецепторы гистамина повышается активность аденилциклазы и внутриклеточный уровень цАМФ. Повышение концентрации гистамина в крови у больных бронхиальной астмой довольно типичная картина.

Простагландины. В последнее время большое значение в патоге-s незе бронхиальной астмы придается метаболитам арахидоновой кислоты. Более подробно обмен простагландинов изложен в связи с действием НСПП в разделе «Факторы, способствующие развитию астмы». Здесь же следует отметить, что действие простагландинов на тонус гладких мышц связано с эффектами гистамина, ацетилхолина, МРС-А и компонентами калликреин-кининовой системы. В экспериментальных исследованиях было показано, что возбуждение PGE,-рецепторов совпадает с повышением концентрации PGF2a, в то время как повышение функциональной активности Н2-рецепторов с увеличением концентрации PGE2. PGE инги-бируют фазу выхода гистамина из тучных клеток, альтерация которых вызывалась комплексом антиген - антитело. Прямое доказательство ин-гибирующего влияния PGE, и PGE2 на биологическую активность гистамина было получено Н. Herxheimer (1978). В опытах на морских свинках бронхоспазм вызывался ингаляцией раствора гистамина. Он купировался назначением PGE, и PGE2.

Большой интерес представляет исследование влияния простагландинов на функциональную активность холинергических рецепторов. Было отмечено, что контрактура гладкой мышцы, вызванная ацетилхолином, устраняется PGE2. В свою очередь J. Orelek (1979) доказал, что введение экспериментальному животному ацетилхолина с развитием бронхоспазма сопровождается повышением концентрации PGE2 в крови. Это расценивается как адаптационная реакция, вызванная повреждающим действием ацетилхолина и направленная на регуляцию тонуса гладкой мускулатуры бронхов. На тесную связь холинергических рецепторов и простагландинов указывает также тот факт, что атропин ингибирует бронхоконстрикторное действие PGF2(I. Эти данные особенно интересны в том плане, что ингибиторы других медиаторов аллергической реакции такого действия на простагландины не оказывают. Прямым доказательством антагонистического влияния PGE, и PGE2 на ацетилхолин является их способность купировать бронхоспазм у морских свинок, вызванный ингаляцией 4% раствора ацетилхолина.

Большой интерес вызывает также исследование взаимоотношений компонентов калликреин-кининовой системы и простагландинов. Кинины, обладая высокой биологической активностью, вызывают спазм гладкой мускулатуры, отек слизистой оболочки, повышают сосудистую проницаемость. При этом было отмечено, что ряд эффектов однотипен. Брадики-нин и PGE2 повышают сосудистую проницаемость, вслед за которой увеличивается миграция полиморфно-нуклеарных лейкоцитов. Активации калликреин-кининовой системы предшествует активация простагландинов, что позволяет рассматривать активацию биосинтеза простагландинов как регулятор брадикининового ответа.

Медленно реагирующая субстанция анафилаксии. МРС-А была открыта английским ученым W. Brocklehurst в начале 60-х годов. Он подробно изучил патофизиологический аспект МРС-А, показал ее отличие от гистамина, причем была подчеркнута неясность химической структуры. Интерес к МРС-А как медиатору аллергической реакции резко повысился в связи с исследованиями роли метаболитов арахидоновой кислоты. В настоящее время МРС-А обозначается как лейкотриены С, D и Е. МРС-А вызывает бронхоконстрикцию, точкой физиологической активности ее являются бронхи мелкого диаметра. Под действием МРС-А также наступает вазодилатация. Высвобождение МРС-А из тучных клеток, как и других медиаторов аллергической реакции, происходит под влиянием реакции антиген - антитело и других неспецифических факторов. Ингибиторами МРС-А являются липоксидаза и арилсуль-фатаза. Привлекает внимание исследование хемотаксических свойств МРС-А.

Фактор активации тромбоцитов. ФАТ влияет на выработку IgE в легких кролика, у человека оказывает стимулирующее действие на фагоцитоз нейтрофилов. ФАТ химически определен как 1-алкил-2-ацетил-глицерин-3-фосфорилхолин. Основное биологическое действие ФАТ сводится к стимуляции агрегации пластинок и высвобождению серотонина. У человека еще мало исследована роль ФАТ. У животных он обнаружен в плазме, у человека в циркулирующей крови он не установлен. Считается, что у человека ФАТ преимущественно влияет на сосудистую проницаемость и в этом его действие реализуется через серотонин - метаболит триптофана.

Хемотаксические медиаторы. Среди веществ, выделяющихся при дегрануляции тучных клеток, особое место занимают медиаторы, влияющие на миграцию и функциональную активность клеток крови.

Гистамин также можно рассматривать как хемотаксический фактор, под его влиянием происходит активная миграция лейкоцитов в место иммунологической реакции. При стимуляции Н,-рецепторов гистамин оказывает прямое влияние на миграцию эозинофилов и нейтрофилов. Повышение активности Н2-рецепторов гистамина ингибирует миграцию юзинофилов и нейтрофилов. Однако истинно хемотаксическими медиаторами являются эозинофильный хемотаксический фактор анафилак-ии, высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор, лим-фоцит-хемотаксический фактор и липидный хемотаксический фактор. Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ЭХ ФА). Впервые ЭХФА был выделен из легочной ткани морской свинки, у которой вызывали анафилактический шок. Затем ЭХФА получили также из легочной ткани человека, идентифицировали из сыворотки больного с IgE-обусловленной активацией тучных клеток. Больной страдал, кроме того, холодовой аллергией. ЭХФА был выделен также из тучных клеток. По химическому строению ЭХФА является тетрапептидом. Он обладает высокой хемотаксической активностью по отношению к эозинофилам. Его основная функция сводится к тому, чтобы уменьшить миграцию эозинофилов в сторону де-гранулирующих тучных клеток. У человека ЭХФА исследован мало и клиническое значение его остается неясным. К ЭХФА близок эозино-фильный хемотаксический пептид (ЭХП). Он также представляет собой тетрапептид с низкой молекулярной массой от 1200 до 2500. ЭПХ был обнаружен в легочной ткани человека и обладает специфическими свойствами по отношению к эозинофилам. Концентрируется при иммунологических реакциях, его активное свойство связано с дезактивацией эозинофилов. ЭХП был также обнаружен в сыворотке крови больных с холодовой аллергией и при активации тучных клеток IgE. Эта новая генерация хемотаксического фактора мало изучена и ее значение в патогенезе бронхиальной астмы неясно. Большой интерес представляет их исследование при различных иммунопатологических процессах, сопровождающихся значительной эозинофилией или выраженной эозино-фильной инфильтрацией (например, при летучем эозинфильном инфильтрате легкого, или синдроме Леффлера).

Высоко мо лекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор. (НХФ) был выделен из тучных клеток крыс и несколько позже из легочной ткани человека. НХФ, так же как ЭХФА, был обнаружен в сыворотке крови больных с холодовой крапивницей. Он относится к числу нейтральных протеинов с молекулярной массой 750 000. Физиологическая роль его сводится к тому, чтобы притягивать и дезактивировать нейтрофилы. Эти исследования были проведены in vitro. НХФ был получен при активации тучных клеток путем контакта с аллергенами. При аллергическом бронхоспазме зарегистрировано повышение НХФ, в то время как при астме, возникающей при вдыхании холодного воздуха, астме физического усилия и при аспири-новой триаде НХФ не был найден.

Лимфоцит-хемотаксический фактор. Биологическая роль этого фактора изучена мало, молекулярная масса его 10 000-12 000. Впервые фактор был выделен при иммунологической активности тучных клеток крысы. У человека он был получен из булл пемфигоида. Значение и роль этого хемотаксического фактора при бронхиальной астме еще не установлены.

Липидный хемотаксический фактор (ЛХФ) при бронхиальной астме изучен недостаточно. Его рассматривают как липо-оксигеназный метаболит арахидоновой кислоты. Учитывая важную роль метаболитов арахидоновой кислоты в патогенезе бронхиальной астмы, можно предполагать, что исследование ЛХФ позволит углубить знание по этому вопросу.

Гранулоассоциированные ферменты. П р о т е а з ы. Химотрипсин и подобные ему ферменты были получены из изолированных тучных клеток крыс и гистохимически идентифицированы в тучных клетках человека. Этот фермент имеет небольшую протеазную активность, что, возможно, опосредуется через связь с гепарином внутри тучных клеток. При его высвобождении он напоминает по своей активности химотрипсин поджелудочной железы. Молекулярная масса фермента 400 000. При исследовании его функций была обнаружена тесная связь с активностью калликреин-кининовой системы. Фермент генерирует образование бра-дикинина из кининогена. Активация калликреин-кининовой системы ведет к спазму гладкой мускулатуры и повышению сосудистой проницаемости. Усиливается отек слизистой оболочки бронхиального дерева. Считают, что фермент активирует фактор Хагемана и в связи с этим влияет на фибринолитическую активность. Среди других ферментов в реализации аллергической реакции, проходящей с участием тучных клеток, принимают участие арилсульфатаза и другие лизосомальные ферменты, включая гексозаминидазу и р-глюкуронидазу. Эти ферменты получены из тучных клеток при их активации специфическими IgE.

Протеогликаны. Мукополисахаридный гепарин идентифицирован в легких человека и получен из изолированных тучных клеток. Гепарин, полученный из легких человека, - протеогликан с молекулярной массой 60 000. Он вступает в реакцию с антитромбином III, усиливая антикоагулянтные свойства крови. Гепарин также тесно связан с компонентами комплемента, что оказывает влияние на образование иммунных комплексов. Протеогликаны влияют на реологические свойства мокроты. Так, гепарин снижает вязкостные характеристики бронхиального секрета.

Система фагоцитоза

Функциональное состояние тучных клеток, их способность секрети-ровать биологически активные субстанции, высокий аффинитет мембраны к IgE играет важную физиологическую роль. При аллергических реакциях и неспецифическом действии ряда агентов эти процессы приобретают патологические черты, определяя спазм гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой оболочки, повышенную сосудистую проницаемость, миграцию нейтрофилов, эозинофилов в ткань шокового органа.

Не менее важной частью иммунологической защиты является система фагоцитоза. В органах дыхания она в значительной степени обеспечивается альвеолярными макрофагами. На их долю приходится свыше 70-80% всех клеток, которые определяются в бронхиальном секрете. Они располагаются в альвеолах, под базальной мембраной и среди эпителиальных клеток. Кк функция самая разнообразная. Они активно участвуют в фагоцитозе и обеспечивают стерильность воздуха при достижении поверхности альвеол. Макрофаги способны захватывать все инородные частицы, поступающие в дыхательные пути. В терминальных отделах дыхательных путей, где происходит диффузия газов, при минимальном потоке захватывающая фагоцитирующая роль макрофагов еще больше возрастает. Столь высокая фагоцитарная активность макрофагов обеспечивается рецепторами на поверхности мембраны. Так, они имеют рецепторы для IgG С3ь-ком-понентов комплемента. Альвеолярные макрофаги не имеют рецепторов для IgM и не принимают участия в формировании иммунных комплексов.

Роль макрофагов не ограничивается их способностью участвовать в захвате микроорганизмов. Они влияют на возникновение и течение воспалительного процесса, принимая участие в секреторной деятельности. Так, они синтезируют лизоцим и тем самым повышают бактерицидные свойства слизистой оболочки дыхательных путей.

При некоторых формах рецидивирующей инфекции дыхательных путей снижается количество лизоцима, отражая депрессию неспецифических факторов защиты. Лечение лизоцимом способствует регрессии воспалительного процесса. Остается Неясным, снижается ли продуцирующая способность макрофагов или уменьшается их количество.

Альвеолярные макрофаги синтезируют интерферон, поэтому им придается большая роль в формировании иммунного ответа, противостоянии вирусной инфекции. Микоплазма и многие вирусы свободно проходят через БАЛТ, эпителиальные клетки, базальную мембрану и только макрофаги, лежащие под базальной мембраной, «узнают» возбудителя, кооперируются с Т-лимфоцитами, активизируют продукцию интерферона и противостоят распространению вирусной инфекции. В этом отношении особенно агрессивны вирусно-бактериальные ассоциации. Вирусы существенно повреждают такие механизмы защиты, как j секреторный иммуноглобулин, эпителиальные клетки, базальная мембра- 1 на, и создают условия для проявления патогенных свойств микроор- 1 ганизмов. Способность макрофагов синтезировать интерферон является I одним из важных механизмов защиты.

Роль альвеолярных макрофагов также велика в хроническом респи- 3 раторном вирусоносительстве. Повреждающему действию вирусов в 1 возникновении обострений бронхиальной астмы придают все большее I значение. Биологически активные вещества вирусов могут оказывать ] депрессивное влияние на функцию альвеолярных макрофагов, в частности, снижая их способность синтезировать лизоцим, интерферон, лак- 1 тоферрин.

С исследованием роли простагландинов, активного участия органов 3 дыхания в инактивации циркулирующих простагландинов и в способности системно синтезировать простагландины изучение физиологической * роли альвеолярных макрофагов приобрело новые черты. Физиологическая, роль простагландинов сводится к регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кровообращения. В последнее время появились работы о том, что альвеолярные макрофаги принимают активное участие в синтезе простагландинов.

Установлено, что альвеолярные макрофаги богаты липидами, способны их накапливать. Давно исследуется их связь с альвеоцитами и отношение к сурфактанту. Отработанный сурфактант захватывается макрофагами и используется клетками уже как энергетический субстрат. Кооперация альвеолярных макрофагов и альвеоцитов, таким образом, имеет большое значение в синтезе и обмене сурфактанта.

Система фагоцитоза существенно дополняется нейтрофилами. Миграция нейтрофилов наступает при воспалительном процессе и регулируется медиаторами воспалительной реакции.

Мукоцилиарный барьер

Мукоцилиарный барьер - понятие, отражающее взаимодействие мерцательного и секретирующего эпителия. Процесс образования слизи, движение поверхностного слоя слизистой оболочки трахеи и бронхов и бронхиального секрета является одной из защитных функций органов дыхания. Нарушения слизеобразования и функции ресничек мерцательного эпителия свидетельствуют о недостаточности мукоцилиарного барьера. Встречаются генетические формы мукоцилиарной недостаточности, которые приводят к развитию тяжело протекающей инфекции верхних и нижних дыхательных путей.

Каждая эпителиальная клетка имеет около 200 ресничек, размеры которой 5 мкм в длину и 0,1-0,2 мкм в диаметре. Они совершают свыше 15 колебательных движений в 1 с. Остается неясным гормональный медиатор, регулирующий деятельность ресничек эпителиальных клеток. Адренергические и холинергические рецепторы заметного влияния на эти процессы не оказывают.

Ацетилхолин увеличивает слизеобразование, антихолинергические препараты снижают количество секрета. Высказывалось предположение, что контроль слизеобразования в бронхах осуществляется также вазо-активным интестинальным пептидом (ВИП). Последний впервые был изолирован из двенадцатиперстной кишки, влияет на образование слизи в кишке, на функцию поджелудочной железы, урогенитального тракта.

Слизь покрывает тонким слоем в 5 мм реснички мерцательного эпителия. В течение суток у человека вырабатывается около 100 мл бронхиального секрета (по отдельным данным, до 355 мл). Слизь, поступающая из бронхов и трахеи в полость рта и соединенная со слюной, называется мокротой. Человек в норме может отделять небольшое количество мокроты. Бронхиальный секрет является продуктом деятельности нескольких клеток. Так, бронхиальный секрет продуцируется эпителиальными клетками, серозными и бокаловидными. Каждая из них секретирует определенный химический субстрат секрета. Гли-копротеины в основном продуцируются эпителиальными клетками. Содружественная деятельность многих клеток дыхательных путей определяет химический состав бронхиального секрета. Свободная и связанная вода составляет 95%. Оставшиеся 5% приходятся на макромолекулы, среди которых важнейшими являются гликопротеины (2 - 3%) протеины (0,1-0,5%) и жиры (0,3-0,5%).

Следует подчеркнуть сложность получения бронхиального секрета, который соответствует истинному его составу. В этом отношении наиболее удачным является бронхоскопический метод, но он имеет ограниченное применение. Раздражающие аэрозоли, которые применяются для получения бронхиального секрета, разнообразны: гипертонический раствор хлорида натрия и лимонной кислоты, ацетилхолин, гистамин. Наиболее эффективными оказались ингаляции PGF2a. Мокрота, получаемая после ингаляции PGF2n, больше всего соответствует истинному бронхиальному секрету.

В последнее время стали уделять большое внимание исследованию физико-химических свойств мокроты, вязкости и эластичности. Разработаны методические подходы к исследованию вязкости и эластичности, однако имеются определенные трудности в оценке реологических свойств мокроты, как в любом случае, когда речь заходит о неньютоновских жидкое!„,..

изикохимсе ТвойЗва ™«, воздействием ферментов меняются ее повышенно вязкий характер, иногда "ЙЖьнои астме секрет имеет Если присоединяется инфекция, то бронхиальныи"\я жидкое стекло. слизисто-гнойный характер. Он также может иметь высокую ~~тадт что значительно нарушает дренажную функцию бронхов. Из движение секрета происходит со скоростью 10 мм в 1 мин. С повыш вязкости скорость движения секрета замедляется и может вообще остановиться. Вязкий стекловидный бронхиальный секрет ностью перекрыть просвет бронхов, особенно мелкого «««««pa. -воздухоносных путей слизистыми пробками у больных 6?°"™™Ь" астмой всегда приводив к нарушению вентиляционно-перфузи имоотношений.

Интерес представляет исследование места продукции вязкого жидкого секрета, с тем чтобы в последуюдеВДГ УжХчсрты п ботку, особенно в «да-" Г серозные клетки секретируют гибкого процесса. Эпителиальные," -рози Современные муке мущественно жидкую часть бронхиального Р приводить к значи-литические препараты (бромгексин, муке тельному увеличению количества жидкой фазы бронхиального секрета, иногда до степени бронхореи. Однако это может не приносить облегчения больному бронхиальной астмой, так как бокаловидные клетки продолжают продуцировать густой, вязкий секрет.

Исследование реологических свойств мокроты для дифференцированной муколитической терапии - одно из перспективных современных направлений.

Исследование химического состава мокроты и сопоставление ее с различными вязкостными характеристиками показывают важность состояния макромолекул гликопротеинов. Проведен сравнительный анализ гли-копротейна мокроты и сыворотки и выявлены определенные различия. Так, концентрация фукозы была высокой в составе бронхиальных гликопротеинов и низкой в сывороточных, в то время как манноза не определялась в бронхиальном секрете. Содержание N-нейраминовой кислоты оказалось приблизительно одинаковым.

При бронхиальной астме и хронических обструктивных бронхитах определяют гипертрофию желез, секретирующих слизь. Подсчитано, что на 10 эпителиальных клеток приходится одна бокаловидная, в то время как у больных с астмой это взаимоотношение уже достигает 1:5. Бокаловидных клеток в норме в терминальных отделах дыхательных путей очень мало, т. е. их количество уменьшается с уменьшением просвета бронхов. Однако у больных бронхиальной астмой их находят в значительном количестве среди эпителиальных клеток бронхов мелкого диаметра. Конечно, процесс слизеобразования имеет защитную функцию и выработка вязкого секрета, возможно, препятствует патомедиа-торной агрессии аллергического воспаления. Но этот процесс имеет и оборотную сторону, нарушая дренажную функцию бронхов, он влияет на дыхание.

В вязком секрете повышается содержание N-нейраминовой кислоты, фукозы, что отражает увеличение количества макромолекул. Увеличение количества N-нейраминовой кислоты в мокроте совпадает с ее увеличением в сыворотке крови. N-нейраминовая кислота входит в состав

Скопление бронхиального секрета влияет не только на дренажную функцию бронхов, нарушая мукоцилиарный барьер, но и снижает местные иммунологические процессы. Этот единый комплекс защиты органов дыхания, естественно, связан неразрывно. Так, было устяыоплсно, что при вязком бронхиальном секрете снижается -,-жание в нем секреторного IgA. В таких ситуЖх--- теГается предпосылка к инфекцион-заболеваниа-

Медиаторы аллергических реакций

Имеется два основных класса химических медиаторов, ответственных за реакции гиперчувствительности немедленного типа. Предсуществующие, или первичные, медиаторы являются молекулами, которые уже накоплены в гранулах тучных клеток и базо- филах и начинают секретироваться в эстраиеллюлярную среду сразу после контакта клетки с антигеном. Эти медиаторы представлены

четырьмя основными вилами молекул: 1) вазоактивными аминами - гистамином, серотонином, 2) хемотаксическими факторами для гранулоцитов, 3) энзимами, 4) протеогликанами - гепарином (в тучных клетках) и хондроитинсульфатом (в базофилах). Вторичные медиаторы являются молекулами, синтезируемыми de novo после контакта тучных клеток, баэофилов или других клеток воспаления с антигеном. В основном вторичные медиаторы представлены производными липидов и включают лейкотриены и фактор, активирующий тромбоциты.
Мишенями одного из главных медиаторов аллергических поражений - гистамина - являются гладкая мускулатура, кровеносные сосуды, некоторые экзокринные железы, лейкоциты. События, приводящие к развитию различных форм аллергических реакций, развиваются в несколько этапов (рис. 16.1). Подверженный аллергии организм уже имеет сенсибилизированные специфическими IgE-антителами тучные клетки. Предварительная сенсибилизация прошла при первичном контакте с аллергеном и не имела последствий в виде развития реакционного состояния. Тот же самый аллерген при повторном проникновении в организм взаимодействует с предсуществующими IgE. Перекрестное сцеп-

Рис. 16.1. Участие пкталшна в яллерппсскнх реакциях.
В результате взаимодействия аллергена со специфическими IgE- антителами, предсуществующими на тучных клетках, начинается активный выброс гистамина из гранул. Гистамин, взаимодействуя с рецепторами на клетках гладкой мускулатуры и/или на клетках сосудистого эндотелия, реализует свое патогенетическое действие

ление аллергена с IgE обеспечивает поступление Саа+ внутрь клетки, в результате чего клетка активируется и из внутриклеточных гранул высвобождается гистамин. Медиатор взаимодействует с соответствующими рецепторами Н1 и Н2, представленными на клетках-мишенях. Основным проявлением патогенетического действия гистамина является резкое сокращение гладкой мускулатуры. Подобное сокращение ответственно, в частности, за бронхоспазм при астме или анафилактическом шоке. Влияние гистамина на сосудистую систему проявляется главным образом в поражении эпителиальных клеток. Они сужаются под действием гистамина, обнажая сосудистую стенку, что способствует повышенной проницаемости крупных молекул во внесосудистую область.
Патогенетическое действие на организм, сходное с гистамином, оказывает другой медиатор - серотонин. У человека активность этого соединения наблюдается только в отношении тромбоцитов и клеток тонкого кишечника.
Хемотаксические факторы, вьщеляемые из гранул тучных клеток, обеспечивают приток гранулоцитов и нейтрофилов в очаг развития реакции.

Медиаторы аллергии

Медиаторы аллергии высвобождаются или синтезируются при образовании комплексов аллерген-сенсибилизированный Т-лимфоцит или аллерген-антитело. Данные вещества играют важнейшую роль в возникновении гиперчувствительности к тому или иному раздражителю.

Медиаторы аллергических реакций оказывают вазоактивное, контрактильное, хемотаксическое действие, способны повреждать ткани организма и активизировать репарационные процессы. Действия данных веществ зависят от типа аллергии, механизмов ее возникновения, вида раздражающего агента.

Классификация аллергий

В зависимости от выраженности и скорости появления симптомов после повторного воздействия раздражающего агента реакции гиперчувствительности подразделяются на 2 группы:

• реакции немедленного типа;
• реакции замедленного типа.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа возникают практически сразу после повторного воздействия раздражающего вещества. Антитела, образовавшиеся при первом контакте в аллергеном, свободно циркулируют в жидких средах. В случае следующего проникновения раздражителя быстро образуется комплекс антиген-антитело, что вызывает стремительное возникновение симптомов аллергии.

Развитие замедленной аллергической реакции происходит через 1-2 суток после взаимодействия с раздражающим агентом.

Данная реакция не связана с выработкой антител – в ее развитии участвуют сенсибилизированные лимфоциты. Медленное развитие ответной реакции на воздействие раздражителя связано с тем, что для скопления лимфоцитов в области воспаления требуется больше времени, по сравнению с немедленной реакцией гиперчувствительности, которая характеризуется образованием комплекса антиген-антитело.

Медиаторы гиперчувствительности немедленного типа

При развитии немедленной реакции гиперчувствительности роль клеток-мишеней выполняют лаброциты, или тучные клетки и базофильные лейкоциты, обладающие F-рецепторами к иммуноглобулину Е и иммуноглобулину G. После соединения антигена с антителами возникает дегрануляция и высвобождаются медиаторы.

Медиаторы аллергических реакций немедленного типа следующие:

• гистамин относится к главным медиаторам аллергии. Он подавляет цитотоксическое воздействие Т-клеток, их размножение, дифференцировку В-клеток и выработку антител плазмоцитами, активизирует деятельность Т-супрессоров, обладает хемотаксическим и хемокинетическим эффектом в отношении эозинофилов и нейтрофилов, снижает процесс выделения лизосомных ферментов нейтрофилами.
• серотонин увеличивает спазм сосудов важнейших органов, таких как сердце, легкие, почки, мозг. Под его воздействием происходит сокращение гладкой мускулатуры. Серотонин не оказывает противовоспалительное действие, характерное для гистамина. Этот медиатор активизирует Т-супрессоры вилочковой железы и селезенки, а также миграцию Т-клеток селезенки в костный мозг и лимфатические узлы. Помимо иммуносупрессирующего действия, серотонин также способен стимулировать иммунитет. Под влиянием медиатора повышается чувствительность мононуклеаров к разнообразным хемотаксическим факторам.
• брадикинин является элементом кининовой системы. Данный медиатор способствует расширению и повышению проницаемости сосудов, провоцирует продолжительный бронхоспазм, раздражающе воздействует на болевые рецепторы, активизирует выработку слизи в пищеварительном тракте и дыхательных путях. Брадикинин быстро вырабатывается при повреждении тканей организма, вследствие чего возникают многие эффекты, характерные для воспалительного процесса - вазодилатация, экстравазация плазмы, повышение проницаемости сосудов, миграция клеток, болезненные ощущения и гипералгезия.
• гепарин является медиатором из группы протеогликанов. Гепарин оказывает антикоагуляционное действие, участвует в пролиферации клеток, способствует миграции клеток эндотелия, снижает действие комплемента, стимулирует фаго- и пиноцитоз.
• фрагменты комплемента - медиаторы воспаления. Под их воздействием сокращаются гладкие мышцы, из тучных клеток высвобождается гистамин, то есть развивается реакция анафилаксии.
• простагландины - в человеческом организме вырабатываются простагландины E, F, D. Простагландины F способствуют возникновению тяжелого приступа бронхоспазма. Простагландины Е, наоборот, оказывают бронходилатирующий эффект. Экзогенные простагландины способны активизировать или снижать процесс воспаления, под их воздействием расширяются сосуды, увеличивается их проницаемость, повышается температура тела и развивается эритема.

Медиаторы гиперчувствительности замедленного типа

Лимфокины, синтезируемые Т-лимфоцитами - это медиаторы аллергических реакций замедленного типа. Под их влиянием в месте воздействия раздражителя концентрируются элементы клеток, развивается инфильтрация и процесс воспаления.

Кожно-реактивный фактор повышает сосудистую проницаемость и ускоряет миграцию белых кровяных клеток.

Похожим эффектом обладает фактор проницаемости. Под влиянием фактора хемотаксиса в реакцию гиперчувствительности вовлекаются несенсибилизированные лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, эозинофилы. Под воздействием фактора, ингибирующего миграцию, в области воспаления задерживаются и скапливаются макрофаги. Под влиянием фактора переноса активность переносится на несенсибилизированные Т-клетки. Лимфоциты синтезируют интерферон, который обладает антивирусными свойствами, а также активизирует функцию естественных Т-киллеров. Воздействие медиаторов ограничивают противодействующие системы, обеспечивающие защиту клеток-мишеней.

Что же делать, если аллергия не проходит?

Вас мучает чихание, кашель, зуд, высыпания и покраснения кожи, а может проявления аллергии у Вас еще более серьезные. А изоляция аллергена неприятная или вовсе невозможна.

К тому же, аллергия приводит к таким заболеваниям как астма, крапивница, дерматит. И рекомендованные лекарства почему-то не эффективны в Вашем случае и никак не борются с причиной…

Комментарии, отзывы и обсуждения

Финогенова Ангелина: “Я за 2 недели полностью вылечила аллергию и завела пушистого кота без дорогих препаратов и процедур. Достаточно было просто. ” Подробнее>>

Для профилактики и лечения аллергических заболеваний наши читатели советуют использовать средство “Alergyx “. В отличие от других средств Alergyx показывает стойкий и стабильный результат. Уже на 5-й день применения снижаются симптомы аллергии, а через 1 курс она проходит совсем. Средство можно использовать как для профилактики, так и для снятия острых проявлений.

7.4 Медиаторы аллергической реакции

Реакция аллергена с аллергическими антителами, фиксированных на тучных клетках или базофилах, как уже сообщалось, приводит к активации этих «биохимических лабораторий» и выделению из них биологически активных веществ. Все основные последующие изменения в организме связаны с действием этих БАВ – медиаторов аллергии. Некоторые из них (например, гистамин, гепарин, серотонин, эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы) содержатся в гранулах тучных клеток и выделяются практически мгновенно. Это так называемые«предсуществующие медиаторы». Другие (например, простагландины, лейкотриены) требуют для своего образования и выделения многие минуты и даже часы. Это так называемые«образующиеся медиаторы».

И. С. Гущин предлагает все медиаторы АР при ГБТ разделить на 3 группы: 1. Хемотаксические медиаторы (эозинофильный хемотаксический фактор аллергии (ЭХФА), нейтрофильный хемотаксический фактор (НХФ), лейкотриены (ЛТ), простогландин Д 2 (ПГД 2) и др.); 2. Медиаторы тканевого повреждения и репарации (многочисленные ферменты, гепарин); 3. Вазоактивные и контрактильные медиаторы (гистамин, ЛТ, фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ), ПГ).

На клеточном уровне АР связаны с нарушением кальциевого гемостаза. Взаимодействие аллергена с антителами приводит к раскрытию кальциевых каналов и к поступлению ионов кальция в клетки. Это активирует синтез в клетках цГМФ и подавляет синтез цАМФ. В тучных клетках ионы кальция 144 отенцируют сокращение актомиозиновых нитей и микронитей, что активирует механизмы передвижения и сближзения гранул с цитоплазматической мембраной и способствует дегрануляции ТК. В основе большинства проявлений аллергии (спазм гладких мышц, гиперсекреция слизи, освобождение БАВ) лежат кальцийзависимые процессы.

Важным следствием IgE-опосредованной активации ТК является образование активной формы фосфолипазы А 2 , которая, в свою очередь, вызывает отщепление от фосфолипидов клеточной мембраны арахидоновой кислоты. Свободная арахидоновая кислота при этом подвергается быстрому обмену по двум метаболическим путям: во-первых, под влиянием фермента циклооксигеназы из нее образуются простогландины (в частности ПГД 2 и ПГF 2 ), а во-вторых, под воздействием фермента липооксигеназы она превращается в предшественники семейства лейкотриенов. Это тем более важно, ибо поврежденные клетки не разрушают ЛТ и не вырабатывают ПГI 2 (простациклин) и другие релаксаторы.

«Запускать» тучные клетки могут и неспецифические стимулы – белок стафилококков, компоненты комплемента (С-3, С-5), вырабатываемые Т-лимфоцитами интерлейкины (в частности, ИЛ-3), вещество Р, цитокины моноцитов, ФАТ.

Важнейшим медиатором аллергии является гистамин. В организме этот биогенный амин содержится в основном в ТК и базофилах. Вне этих клеток определяются лишь следы гистамина. В ТК цГМФ усиливает, а цАМФ тормозит высвобождение гистамина. Фармакологическое действие гистамина опосредуется через 3 типа клеточных рецепторов. В АР принимают участие 2 типа этих рецепторв – Н 1 – и Н 2 -рецепторы. Через Н 1 -рецепторы гистамин вызывает сокращение гладких мышц бронхов и кишечника (рецепторы поперечнополосатых мышц к гистамину не чувствительны); повышает проницаемость сосудов, вызывает сокращение сосудов в легких, увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ, усиливает секрецию слизистых желез носа, вызывает хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов. Н 1 -рецепторы блокируются классическими противогистаминными препаратами. Стимуляция Н 2 -рецепторов усиливает образование слизи в воздухоносных путях и секрецию желудочных желез, повышает внутриклеточное содержание цАМФ, тормозит хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов, угнетаетIgE-опосредованное высвобождение медиаторов из базофилов и ТК кожи. Со стороны кожи типичными клиническими проявлениями действия гистамина являются зуд и волдырно-гиперемическая реакция, в воздухоносных путях – отек слизистой оболочки и гиперсекреция слизи в носу, спазм гладких мышц и гиперпродукция слизи в бронхах, в желудочно-кишечном тракте – кишечные колики, гиперсекреция пепсина, соляной кислоты и слизи в желудке, в сердечно-сосудистой системе – падение АД и нарушение сердечного ритма.

К вазоактивным медиаторам аллергии относится серотонин. Он вызывает резкий спазм артериол, что может привести к нарушению кровообращения.

К сильным контрактильным медиаторам АР относится медленно действующее вещество аллергии (МДВ-А), которое подавляет собой смесь различных лейкотриенов. По бронхосократительной активности оно в 100 – 1000 раз превосходит гистамин. Как и гистамин, МДВ-А усиливает отделение слизи в воздухоносных путях. Это вещество является главной причиной бронхоспазма при бронхиальной астме. Из-за нарушения кальциевого гомеостаза под влиянием МДВ-А клетки гладких мышц теряют способность расслабляться. Это может привести к длительным (часами) астматическим состояниям.

Из простогландинов выраженной биологической активностью обладает ПГД 2 . в ничтожных количествах при внутрикожном введении волдырно-гиперемическую рекакцию. ПГД 2 обладает также сильным бронхосократительным действием, на несколько порядков превышающим таковое гистамина.

Одним из наиболее важных медиаторов АР является фактор агрегации (активации) тромбоцитов. Он образуется не только в ТК и базофилах, но и в эозинофилах, нейтрофилах и макрофагах. ФАТ вызывает активацию тромбоцитов (тут он самый активный агент), нейтрофилов и моноцитов; обладает хемотаксическими свойствами по отношению к нейтрофилам; вызывает волдырно-гиперемическую реакцию при внутрикожном введении; обусловливает спазм гладких мышц кишечника и бронхов; является сильным гипотензивным агентом, но может вызвать спазм коронарных и кожных сосудов, брадикардию и аритмию сердца. Часть эффектов ФАТ объясняется его опосредованным действием через активацию тромбоцитов и высвобождение из них промежуточных медиаторв.

Участие ТК в контроле иммунного ответа может осуществляться не только за счет действия вышеперечисленных известных медиаторов, но и за счет выделения интерлейкинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) и фактора некроза опухолей (ФНО), секретируемых ТК при их IgE-опосредованной стимуляции.

Ведущую роль в развитии поздней фазы АР играют медиаторы, секретируемые эозинофилами. Основу гранул эозинофилов составляют белковые соединения – так называемый «главный белок со свойствами основания» (ГБО), иначе его называют «большой основной протеин» (БОП); катионный белок эозинофилов (КБЭ) и др. Эозинофилы также способны синтезировать медиаторы мембранного происхождения (ЛТ, ФАТ). Ферменты эозинофилов обеспечивают инактивацию медиаторов ГБТ. В этом, наряду со способностью эозинофилов фагоцитировать иммунные комплексы, состоит защитная роль эозинофилов. Однако, ГБО эозинофилов в больших дозах может оказывать мощное повреждающее действие на эпителий слизистых оболочек, эндотелий сосудов, эндокард и другие ткани. Известно, например, что персистирующая эозинофилия при бронхиальной астме приводит к тяжелой деструкции слизистой оболочки бронхов. При этом концентрация ГБО в мокроте больных раз в десять превышает минимальную концентрацию, вызывающую разрушение мерцательного эпителия бронхов и нарушение микроциркуляции. Вот почему высокую эозинофилию следует рассматривать как свидетельство преобладания деструкции над защитными реакциями, свойственными эозинофилам.

В персистенции аллергического воспаления немаловажную роль играют макрофаги. Они выделяют цитокины (ИЛ-1, ФАТ, ЛТ, привлекающие эозинофилы и тучные клетки и провоцирующие выделение ими различных медиаторов.

Медиаторами аллергических реакций замедленного типа (ГЗТ) являются лимфокины, продуцируемые Т-лимфоцитами (ИЛ-2, трансформирующий фактор роста, фактор хемотаксиса, миграцию ингибирующий фактор, бласттрансформирующий фактор, лимфотоксин, интерферон и др.). В настоящее время их описано более двух десятков. Лимфоциты не обладат способностью к фагоцитозу. Их влияние на развитие АР целиком и полностью определяется секретируемыми ими биологически активными веществами.

медиаторы аллергической реакции

“медиаторы аллергической реакции” в книгах

МЕДИАТОРЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

МЕДИАТОРЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

МЕДИАТОРЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Из вышеизложенного понятно, какое значение в функциях нервной системы играют медиаторы. В ответ на приход нервного импульса к синапсу происходит выброс медиатора; молекулы медиатора соединяются (комплементарно – как «ключ к замку») с

В дни реакции

Способность восприятия информации тонкого мира. Медиумы и медиаторы

Способность восприятия информации тонкого мира. Медиумы и медиаторы Суть творчества «под Лучом» 10.08.48 Губарева справедливо утверждает о своем двойном способе писания. И то обстоятельство, что везде и всегда сохраняется ее индивидуальный слог, подтверждает, что она

Медиаторы. Эдгар Кейси

Медиаторы. Эдгар Кейси 28.11.50 Передайте, пожалуйста, Давиду, что присланная им мне книжка «There is a River» крайне интересна и заслуживает серьезного отношения ко всему там изложенному. Было бы полезно для него посетить этого человека и постараться принять участие во время

Сок лимонника при аллергической крапивнице

Сок лимонника при аллергической крапивнице При сильном зуде кожу протирают соком

Две реакции

Две реакции Когда всматриваешься в нынешний облик русской эмиграции, замечаешь чрезвычайно знаменательный процесс, в ней совершающийся: ее «центр» расползается, уходя в «крылья». Этот процесс многими еще не осознан во всей его остроте, но, по-видимому, скоро он

Клиническая характеристика высыпаний на коже аллергической природы

Клиническая характеристика высыпаний на коже аллергической природы Различные высыпания на коже имеют место не только при инфекционных заболеваниях, но также и при аллергических состояниях. Различные по клинической картине аллергические поражения кожи развиваются в

Лечение высыпаний на коже аллергической природы традиционными и нетрадиционными методами

Лечение высыпаний на коже аллергической природы традиционными и нетрадиционными методами Крапивница Крапивница часто имеет рецидивирующий характер.При подозрении на пищевое происхождение крапивницы нужно сделать очистительную клизму, принять слабительное (сульфат

Реакции Из всех психологических качеств, непосредственно влияющих на безопасность движения, наиболее важным является быстрота реакции водителя на изменение дорожной обстановки.Реакция - это ответное действие организма на какой-либо раздражитель.Вся деятельность

Медиаторы вегетативной нервной системы

Медиаторы вегетативной нервной системы Ацетилхолин является первым биологически активным веществом, которое было идентифицировано как нейромедиатор. Он высвобождается в окончаниях холинергических парасимпатических и симпатических волокон. Процесс освобождения

При появлении аллергической сыпи

При появлении аллергической сыпи 1. Если известен аллерген или есть предположение, что может вызывать аллергию, то по возможности исключите контакт с ним. Например, ребенок накануне съел шоколадку или поиграл с собакой или кошкой (с которыми раньше не общался), или в доме

Схема 7.1.5 Медиаторы в конфликте

Схема 7.1.5 Медиаторы в конфликте Официальные: ? государственные правовые институты; ? правительственные и др. государственные комиссии; ? руководители предприятия, учреждения; ? общественные организации; ? профессиональные

Медиаторы замедленной аллергии

Лимфотоксин. У человека имеет молекулярную массу 80 000. Вероятно, этот полипептид обладает цитотоксическим действием, вызывая разрушение клеток-мишеней, содержащих антиген и торможение регенерации этих клеток.

Фактор кожной реактивности. Усиливает проницаемость сосудов, расширение их, что проявляется покраснением и уплотнением участка гиперчувствительности замедленного типа. Фактор кожной реактивности является альбумином, вероятно, в комплексе с жирными кислотами.

Все эти медиаторы обладают цитотоксическим действием, вызывают альтерацию клеток, а также стимулируют миграцию из крови лимфоцитов, макрофагов. Вот почему гиперчувствительность замедленного типа характеризуется мононуклеарной инфильтрацией.

Патофизиологическая стадия аллергии

Патофизиологическая стадия аллергических реакций представляет собой комплекс функциональных, биохимических и структурных изменений на клеточном, тканевом, органном и организмен- ном уровнях, возникающих на основе иммунологических сдвигов и выделения медиаторов аллергии при взаимодействии аллергенов с материальным субстратом сенсибилизации.

В данной стадии, для любых аллергических процессов немедленного типа, особенно анафилактического шока, наиболее характерны нарушения со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, эндокринной, нервной систем, системы кровообращения, обмена веществ. Системные сдвиги являются следствием выделения медиаторов, вызывающих расстройства микроциркуляции (повышение проницаемости, расширение капилляров, нарушение реологических свойств крови), спазм гладкой мускулатуры бронхов и других гладкомышечных органов (кишечника, матки и др.), повышение секреции глюкокортикоидов и катехоламинов, изменения процессов возбуждения и торможения на различных уровнях нервной системы, приводящие к расстройствам центральной регуляции жизненно важных функций.

Местные проявления при аллергических реакциях характеризуются альтерацией клеток, развитием отека, воспалительными явлениями, цитотоксическим и цитолитическим эффектом.

В зависимости от преобладания общих или локальных проявлений аллергические реакции подразделяют на системные и местные. К системным реакциям немедленного типа относят анафилактический шок, сывороточную болезнь, крапивницу; к местным – феномен Ар- тюса – Сахарова, феномен Овери, полинозы, бронхоспазм.

Для стадии патофизиологических изменений при аллергии замедленного типа характерно развитие воспалительной реакции в пораженных органах с наличием мононуклеарной инфильтрации, состоящей из лимфоцитов, моноцитов, макрофагов. Инфильтрирующие клетки имеют в основном гематогенное происхождение. Альтерация и лизис клеток и тканей в очаге воспаления во многом определяются эффектами медиаторов клеточного иммунитета, в частности, цитотоксическим действием сенсибилизированных лимфоцитов.

К числу местных аллергических реакций замедленного типа относят туберкулиновые, контактный дерматит, большинство органоспецифических аутоиммунных процессов, отторжение трансплантата; к системным заболеваниям принадлежат коллагенозы.

Иммунологическая толерантность означает распознавание антигенов собственного организма (аутоантигенов) и, как следствие этого, отсутствие реакции иммунитета.

При отмене толерантности, вызываемых действием на организм разнообразных повреждающих факторов, возникают аутоиммунные заболевания, в патогенезе которых играют важную роль гуморальный или клеточный иммунитет (антитела или Т-лимфоциты). Полагают, что иммунная система может сформировать иммунный ответ против любого аутоантигена.

Выделяют две основные группы аутоиммунных процессов: органоспецифические (миастения, тиреоидит Хашимото, тиреотоксикоз с диффузным зобом) и системные (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.)

Среди множества представлений патогенеза аутоаллергии можно выделить две основные группы гипотез, в основе которых лежат различные механизмы:

1 – нормальная иммунная система закономерно реагирует на измененные (модифицированные) под влиянием различных воздействий (химических, физических, инфекционных и др.) антигены собственных тканей (вторичные эндоаллергены);

2 – дефектная иммунная система реагирует против нормальных тканевых антигенов.

В случае реализации аутоаллергии в соответствии с первым механизмом причинно-следственная цепь выглядит следующим образом: возникновение модифицированного тканевого антигена ^ нормальный иммунологический ответ в виде выработки антител или сенсибилизированных лимфоцитов ^ их деструктивное действие на клетки и ткани. В последние годы это представление вызвало ряд возражений и критических замечаний (Р.В. Петров). Прежде всего, в соответствии с точкой зрения Р.В. Петрова (см. выше), модифицированные тканевые антигены следует относить не к эндоаллергенам, а к особой разновидности экзоаллергенов, следовательно, развивающийся на этой основе процесс не является аутоиммунным (аутоаллергическим). Более того, взаимодействие антител и сенсибилизированных лимфоцитов с модифицированным антигеном можно рассматривать как защитную реакцию, так как оно должно повлечь за собой разрушение такого антигена, его удаление из организма и быстрое самоизлечение, что не характерно для аутоиммунных заболеваний, которые носят самоподдерживающий хронический характер.

В основе аутоиммунных процессов может лежать отсутствие иммунологической толерантности к ряду антигенов «забарьерных органов». Поэтому при поражении гистогематических барьеров и нарушении физиологической изоляции антигены этих органов могут поступать в кровеносное русло, вызывая активацию В- и Т-системы иммунитета, образование антител или сенсибилизированных лимфоцитов, которые и повреждают нормальные органы и ткани. Доказательством жизненности такого представления является моделирование аутоиммунных поражений почек, мозга, семенников при введении в организм клеток и экстрактов органов (почек, мозга, сердца) вместе с наполнителем Фреунда.

В некоторых случаях развитие аутоиммунных процессов объясняют наличием перекрестно реагирующих антигенов (например, у стрептококка и сердечной мышцы). Стрептококк включает в иммуно- поэз В-клетки, продуцирующие антитела, которые взаимодействуют со стрептококком и одновременно со сходными детерминантами тканевых антигенов.

Ряд гипотез рассматривает аутоиммунные реакции как иммунодефицитные состояния. Так, X. Фьюдедберг считает, что при наличии в организме генов слабого и сильного иммунологического ответа некоторые инфекционные возбудители могут длительно находиться в тканях, приводя к их деструкции, а антигены поврежденных клеток, поступая в кровь, могут вызвать сильную иммунологическую реакцию, что в конечном итоге будет вести к аутоиммунному поражению нормальных тканей.

По мнению Р.В. Петрова, эта гипотеза ставит под сомнение использование в ряде случаев иммунодепрессантов, в том числе гормональных, и обращает внимание на целесообразность разработки стимуляции генов слабого иммунологического ответа. Кроме того, эта гипотеза связывает развитие аутоиммунных процессов с хроническими инфекциями, например, стрептококковой.

Некоторые исследователи объясняют развитие аутоиммунных реакций также иммунодефицитом – недостаточностью супрессорной функции Т-лимфоцитов, что ведет в конечном итоге к активации аутоагрессивного клона клеток, способного вызвать аутоиммунную реакцию с нормальными антигенами тканей. Дефицит супрессоров может быть объяснен врожденным недоразвитием тимуса или действием инфекции, особенно вирусной. В последние годы обнаружено (X. Кантор), что перед развитием острого рассеянного склероза и ревматоидного артрита из крови и тканей исчезают Т-лимфоциты супрессоры.

Клинические наблюдения показывают, что при таких классических аутоиммунных процессах, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, имеет место дефицит Т- супрессоров. Наконец, в основе аутоиммунных процессов лежат нарушения нормальных процессов распознавания. Лимфоциты имеют рецепторы, которые обеспечивают распознавание «своих» антигенов. Блокада этих рецепторов с помощью анти-рецепторных антител ведет к отмене толерантности к собственным компонентам тела и появлению агрессивного клона иммунокомпетентных клеток, например, инсулинорезистентная форма сахарного диабета объясняется накоплением аутоантител против клеточных рецепторов, в норме взаимодействующих с инсулином.

Общие принципы диагностики сенсибилизации

Диагностика наличия повышенной чувствительности необходима для предупреждения развития аллергических реакций. С этой целью проводится ряд проб с введением предполагаемого аллергена (внутрикожно, конъюнктивально, интраназально, в дыхательные пути). Однако отмечены случаи шоковых реакций в ответ на скарификацию или даже внутрикожную пробу. Кроме того, подобные пробы не всегда позволяют выяснить повышенную чувствительность, ибо даже отрицательные внутрикожные пробы перед применением, например, антибиотиков и других лекарственных веществ не исключают возможности развития анафилактического шока и гибели больного (В.А. Фрадкин).

Учитывая небезопасность диагностических проб, разработан ряд экспресс-методов диагностики сенсибилизации. Это – показатель повреждения нейтрофилов по Фрадкину, реакция агломерации лейкоцитов и непрямой дегрануляции базофилов по Шелли, реакции бласт-трансформации лейкоцитов, дегрануляции тучных клеток и др. Однако совершенно справедливо замечание В.А. Фрадкина, что вышеназванные методы диагностики сенсибилизации требуют достаточно много времени для получения результатов, в то время как назначение и введение лекарственных средств, по отношению к которым возможна гиперчувствительность, требуется проводить экстренно. Поэтому в настоящее время проводятся изыскания более простых и надежных методов диагностики сенсибилизации, позволяющих применять их в любом медицинском учреждении.